Остеомиелофиброз анализы крови

Остеомиелофиброз анализы крови


Содержание статьи:

Что такое Миелофиброз —

Миелофиброз (myelofibrosis) — миелопролиферативное заболевание, для которого характерны анемия различной выраженности — от умеренной до тяжелой, весьма разнообразные изменения в периферической крови, фиброз костного мозга и миелоидная метаплазия селезенки, печени и других органов. Болезнь возникает в результате пролиферации мутантного клона, происходящего из стволовой кроветворной клетки, способной дифференцироваться в направлении эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов . Нередко наблюдается также пролиферация остеобластов и образование новой костной ткани. Неизвестно, является ли фиброз костного мозга реакцией на нарушения пролиферативной активности клеток кроветворной системы или же компонентом таких патологических пролиферативных реакций. Миелоидная метаплазия селезенки, печени и других органов обычно рассматривается как компенсаторный процесс; возможно, однако, что она является результатом пролиферации стволовой клетки.

Что провоцирует / Причины Миелофиброза:

Патогенез (что происходит?) во время Миелофиброза:

Симптомы Миелофиброза:

Миелофиброз может возникнуть на фоне истинной полицитемии или тромбоцитемии, однако обычно он развивается как первичный процесс. Следует еще раз подчеркнуть, что это болезнь людей среднего и пожилого возраста: максимальная заболеваемость отмечается в возрастной группе 50-70 лет. Лица обоего пола болеют одинаково часто.

Болезнь прогрессирует медленно, и из-за скрытого начала диагноз часто ставят при обследовании пациента по совершенно иному поводу. Часто наблюдаются симптомы, обусловленные анемией: сонливость, слабость и одышка при физической нагрузке. Иногда первыми проявлениями заболевания бывают симптомы, обусловленные увеличением селезенки, а именно вздутие живота, ощущение дискомфорта после приема пищи, изжога и даже отеки в области лодыжек. Спленомегалия — почти постоянный признак, селезенка в одних случаях слегка увеличена, в других же достигает огромных размеров, фактически занимая всю брюшную полость. Инфаркт селезенки сопровождается острой болью в левом подреберье и шумом трения брюшины. Часто выявляется гепатомегалия. Портальная гипертензия возникает в результате тромбоза селезеночной вены, образования экстрамедуллярных инфильтратов пролиферирующих клеток по ходу портального тракта или его увеличенного кровенаполнения. У больных с портальной гипертензией могут возникать кровотечения, варикозное расширение вен пищевода и асцит.

Нередко обнаруживаются признаки подагры. Больные также страдают от зуда, который становится особенно мучительным в тепле. Возникают судороги в икроножных мышцах, боли в костях, причем все эти симптомы очень легко можно отнести за счет возраста пациента.

Встречающиеся иногда функциональные нарушения тромбоцитов бывают причиной внутрикожных кровоизлияний и желудочно-кишечных кровотечений. Примерно у 1/3 больных миелофиброзом обнаруживается очаговый остеосклероз, обычно захватывающий кости осевого скелета и проксимальные эпифизы плечевых и бедренных костей. Изредка поражаются и другие участки скелета, например череп.

Течение и прогноз

Состояние многих пациентов долгие годы остается стабильным при нормальном уровне гемоглобина и минимальной спленомегалии. У некоторых больных заболевание протекает менее доброкачественно, характеризуется постепенным ухудшением состояния здоровья, прогрессированием анемии и спленомегалии. Средний срок жизни от момента установления диагноза составляет 3 года, но многие больные живут дольше. Неблагоприятными прогностическими признаками являются тяжелая анемия, которую не удается устранить с помощью переливаний крови, выраженная лейкопения, спонтанные кровотечения и быстрая потеря массы тела. Все эти симптомы могут быть обусловлены дефицитом фолиевой кислоты. Причиной смерти чаще всего является прогрессирующая анемия, примерно 20 % больных умирают от острого миелобластного лейкоза. 

Диагностика Миелофиброза:

Ко времени обращения за медицинской помощью анемия обнаруживается у 2/3 всех больных. Будучи слабо или умеренно выраженной на ранних стадиях заболевания, по мере его прогрессирования она становится более тяжелой. Отмечаются полихромазия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, появляются клетки каплевидной формы. В периферической крови нередко встречаются ядросодержащие эритроциты и незрелые гранулоциты. Часто возникает дефицит фолиевой кислоты, вызванный недостаточным поступлением ее с пищей и повышенным оборотом клеток крови. В случае кровопотерь возникает дефицит железа. Число лейкоцитов часто увеличено, они представлены главным образом зрелыми лейкоцитами, обычно встречаются и незрелые формы.

Число тромбоцитов может быть снижено или увеличено в зависимости от стадии заболевания. На ранних фазах их число может достигать 1000·10 9 /л. Морфология тромбоцитов изменена, в мазке периферической крови встречаются гигантские формы и фрагменты циркулирующих мегакариоцитов. По мере прогрессирования болезни и увеличения селезенки число тромбоцитов уменьшается.

Пункции костного мозга обычно безуспешны («сухой прокол»), однако из-за очагового характера поражений при миелофиброзе иногда удается получить пунктаты гиперплазированных участков. Для точной диагностики следует провести трепанобиопсию подвздошной кости. Активность кроветворных клеток и степень костномозгового фиброза вариабельны. С помощью» метода серебрения увеличение количества ретикулиновых волокон удается обнаружить даже в гиперплазированных фрагментах.

Уровень мочевой кислоты в крови при миелофиброзе обычно высок.

Лечение Миелофиброза:

Специфического лечения нет. Больные с умеренно выраженными симптомами нуждаются только в периодическом обследовании. Анемия является главным поводом для начала терапии. Нередко возникающий дефицит фолатов хорошо поддается лечению фолиевой кислотой. Миелофиброз — одна из немногих болезней, при которых показан длительный профилактический прием фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут. Следует убедиться в том, что у больного не нарушено всасывание витамина B 12 . Многим больным назначают андрогены, однако последние не всегда эффективны, улучшение состояния если и наступает, то только спустя несколько недель.

Если анемия настолько тяжела, что вызывает сердечно-сосудистые нарушения, то необходимо переливать кровь, стараясь поддерживать гемоглобин на уровне 90-100 г/л. Однако прежде чем приступить к программе повторных гемотрансфузий, следует внимательно оценить общее состояние пациента. После переливания крови подъем уровня гемоглобина часто бывает меньше ожидаемого, и в конечном итоге его прирост становится все меньше по величине и короче по времени, а улучшение состояния длится только 1-2 нед. Это может быть обусловлено разрушением перелитых эритроцитов в селезенке.

Депонирование крови в селезенке является важной причиной развития анемии, степень депонирования необходимо определять с помощью 51 Сг. Очень эффективным средством уменьшения размеров селезенки является миелосан — короткий курс лечения этим препаратом приводит к длительному улучшению состояния больного.

Для уменьшения размеров селезенки используют также ее облучение, результаты которого неоднозначны. Прибегать к спленэктомии у больных пожилого возраста не рекомендуется из-за высокой летальности и многочисленных осложнений, а также из-за возможного реактивного увеличения содержания тромбоцитов. Более безопасен метод эмболизации через внутриартериальный катетер.

Профилактика Миелофиброза:

К каким докторам следует обращаться если у Вас Миелофиброз:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Миелофиброза, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом . Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

Как обратиться в клинику:
Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны . Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее .

(+38 044) 206-20-00

Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.

У Вас? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни . Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача , чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.

Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации , возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой . Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе . Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Euro lab , чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.

Другие заболевания из группы Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм:

B12-дефицитная анемия
Анемии, обусловленные нарушением синтеза утилизацией порфиринов
Анемии, обусловленные нарушением структуры цепей глобина
Анемии, характеризующиеся носительством патологически нестабильных гемоглобинов
Анемия Фанкони
Анемия, связанная со свинцовым отравлением
Апластическая анемия
Аутоиммунная гемолитическая анемия
Аутоиммунная гемолитическая анемия
Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами
Аутоиммунная гемолитическая анемия с полными Холодовыми агглютининами
Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами
Болезни тяжелых цепей
болезнь Верльгофа
Болезнь Виллебранда
болезнь Ди Гулъелъмо
болезнь Кристмаса
Болезнь Маркиафавы-Микели
Болезнь Рандю — Ослера
Болезнь тяжелых альфа-цепей
Болезнь тяжелых гамма-цепей
Болезнь Шенлейн — Геноха
Внекостномозговые поражения
Волосатоклеточный лейкоз
Гемобластозы
Гемолитико-уремический синдром
Гемолитико-уремический синдром
Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом витамина Е
Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)
Гемолитическая болезнь плода и новорожденного
Гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением эритроцитов
Геморрагическая болезнь новорожденных
Гистиоцитоз злокачественный
Гистологическая классификация лимфогранулематоза
ДВС-синдром
Дефицит К-витаминзависимых факторов
Дефицит фактора I
Дефицит фактора II
Дефицит фактора V
Дефицит фактора VII
Дефицит фактора XI
Дефицит фактора XII
Дефицит фактора XIII
Железодефицитная анемия
Закономерности опухолевой прогрессии
Иммунные гемолитические анемии
Клоповое происхождение гемобластозов
Лейкопении и агранулоцитозы
Лимфосаркомы
Лимфоцитома кожи (болезнь Цезари)
Лимфоцитома лимфатического узла
Лимфоцитома селезенки
Лучевая болезнь
Маршевая гемоглобинурия
Мастоцитоз (тучноклеточный лейкоз)
Мегакариобластный лейкоз
Механизм угнетения нормального кроветворения при гемобластозах
Механическая желтуха
Миелоидная саркома (хлорома, гранулоцитарная саркома)
Миеломная болезнь
Нарушения коагуляционного гемостаза
Наследственная a-fi-липопротеинемия
Наследственная копропорфирия
Наследственная мегалобластная анемия при синдроме Леш — Найана
Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением активности ферментов эритроцитов
Наследственный дефицит активности лецитин-холестерин-ацилтрансферазы
Наследственный дефицит фактора X
Наследственный микросфероцитоз
Наследственный пиропойкилоцитоз
Наследственный стоматоцитоз
Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара)
Наследственный эллиптоцитоз
Наследственный эллиптоцитоз
Острая перемежающаяся порфирия
Острая постгеморрагическая анемия
Острые лимфобластные лейкозы
Острый лимфобластный лейкоз
Острый лимфобластный лейкоз
Острый малопроцентный лейкоз
Острый мегакариобластный лейкоз
Острый миелоидный лейкоз (острый нелимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз)
Острый монобластный лейкоз
Острый промиелоцитарный лейкоз


Описание:

Миелофиброз (myelofibrosis) — миелопролиферативное заболевание, для которого характерны различной выраженности — от умеренной до тяжелой, весьма разнообразные изменения в периферической крови, фиброз костного мозга и миелоидная метаплазия селезенки, печени и других органов.


Симптомы:

Миелофиброз может возникнуть на фоне истинной или тромбоцитемии, однако обычно он развивается как первичный процесс. Следует еще раз подчеркнуть, что это болезнь людей среднего и пожилого возраста: максимальная заболеваемость отмечается в возрастной группе 50-70 лет. Лица обоего пола болеют одинаково часто.

Болезнь прогрессирует медленно, и из-за скрытого начала диагноз часто ставят при обследовании пациента по совершенно иному поводу. Часто наблюдаются симптомы, обусловленные анемией: сонливость, слабость и при физической нагрузке. Иногда первыми проявлениями заболевания бывают симптомы, обусловленные увеличением селезенки, а именно вздутие живота, ощущение дискомфорта после приема пищи, и даже в области лодыжек. Спленомегалия — почти постоянный признак, селезенка в одних случаях слегка увеличена, в других же достигает огромных размеров, фактически занимая всю брюшную полость. Инфаркт селезенки сопровождается острой болью в левом подреберье и шумом трения брюшины. Часто выявляется гепатомегалия. возникает в результате селезеночной вены, образования экстрамедуллярных инфильтратов пролиферирующих клеток по ходу портального тракта или его увеличенного кровенаполнения. У больных с портальной гипертензией могут возникать , и .

Нередко обнаруживаются признаки . Больные также страдают от зуда, который становится особенно мучительным в тепле. Возникают в икроножных мышцах, боли в костях, причем все эти симптомы очень легко можно отнести за счет возраста пациента.

Встречающиеся иногда функциональные нарушения тромбоцитов бывают причиной внутрикожных кровоизлияний и желудочно-кишечных кровотечений. Примерно у 1/3 больных миелофиброзом обнаруживается очаговый остеосклероз, обычно захватывающий кости осевого скелета и проксимальные эпифизы плечевых и бедренных костей. Изредка поражаются и другие участки скелета, например череп.

Течение и прогноз

Состояние многих пациентов долгие годы остается стабильным при нормальном уровне гемоглобина и минимальной спленомегалии. У некоторых больных заболевание протекает менее доброкачественно, характеризуется постепенным ухудшением состояния здоровья, прогрессированием анемии и спленомегалии. Средний срок жизни от момента установления диагноза составляет 3 года, но многие больные живут дольше. Неблагоприятными прогностическими признаками являются тяжелая анемия, которую не удается устранить с помощью переливаний крови, выраженная , спонтанные кровотечения и быстрая потеря массы тела. Все эти симптомы могут быть обусловлены дефицитом фолиевой кислоты. Причиной смерти чаще всего является прогрессирующая анемия, примерно 20 % больных умирают от острого миелобластного . 


Причины возникновения:

Болезнь возникает в результате пролиферации мутантного клона, происходящего из стволовой кроветворной клетки, способной дифференцироваться в направлении эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов. Нередко наблюдается также пролиферация остеобластов и образование новой костной ткани. Неизвестно, является ли фиброз костного мозга реакцией на нарушения пролиферативной активности клеток кроветворной системы или же компонентом таких патологических пролиферативных реакций. Миелоидная метаплазия селезенки, печени и других органов обычно рассматривается как компенсаторный процесс; возможно, однако, что она является результатом пролиферации стволовой клетки.


Лечение:

Для лечения назначают:

Специфического лечения нет. Больные с умеренно выраженными симптомами нуждаются только в периодическом обследовании. Анемия является главным поводом для начала терапии. Нередко возникающий дефицит фолатов хорошо поддается лечению фолиевой кислотой. Миелофиброз — одна из немногих болезней, при которых показан длительный профилактический прием фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут. Следует убедиться в том, что у больного не нарушено всасывание витамина B12. Многим больным назначают андрогены, однако последние не всегда эффективны, улучшение состояния если и наступает, то только спустя несколько недель.

Если анемия настолько тяжела, что вызывает сердечно-сосудистые нарушения, то необходимо переливать кровь, стараясь поддерживать гемоглобин на уровне 90-100 г/л. Однако прежде чем приступить к программе повторных гемотрансфузий, следует внимательно оценить общее состояние пациента. После подъем уровня гемоглобина часто бывает меньше ожидаемого, и в конечном итоге его прирост становится все меньше по величине и короче по времени, а улучшение состояния длится только 1-2 нед. Это может быть обусловлено разрушением перелитых эритроцитов в селезенке.

Депонирование крови в селезенке является важной причиной развития анемии, степень депонирования необходимо определять с помощью 51Сг. Очень эффективным средством уменьшения размеров селезенки является миелосан — короткий курс лечения этим препаратом приводит к длительному улучшению состояния больного.

Для уменьшения размеров селезенки используют также ее облучение, результаты которого неоднозначны. Прибегать к спленэктомии у больных пожилого возраста не рекомендуется из-за высокой летальности и многочисленных осложнений, а также из-за возможного реактивного увеличения содержания тромбоцитов. Более безопасен метод эмболизации через внутриартериальный катетер.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2015

Хроническая миелопролиферативная болезнь (D47.1)

Онкогематология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6

Определение: Первичный миелофиброз (ПМФ, хронический идиопатический миелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, сублейкемический миелоз, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз) возникает denovo, характеризуется клональной пролиферацией BCR-ABL1 — негативныхстволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепато-спленомегалией как следствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом в периферической крови, лейкемической прогрессией, невысокой выживаемостью

Название протокола: Первичный миелофиброз у взрослых.

Код протокола:

Код МКБ -10:
D 47.1 первичный миелофиброз.

Дата разработки протокола: 2015 год.

Сокращения, используемые в протоколе:
* — препараты, закупаемые в рамках разового ввоза
АГ — артериальная гипертензия
АД — артериальное давление
АЛаТ — аланинаминотрансфераза
Алло-ТГСК — алогенная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток
Алло-ТКМ — алогенная тансплантация костного мозга
АСаТ — аспартатаминотрансфераза
АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время
БФ — бластна фаза
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ГГТП — гаммаглютамилтранспептидаза
ИП — истинная полицитемия
ИФА — иммуноферментный анализ
КТ — компьютерная томография
ЛДГ — лактатдегидрогеназа
ЛТ — лучевая терапия
МПО — миелопероксидаза
МНО — международное нормализованноеотношение
НЭ — нафтилэстераза
ОАК — общий анализ крови

ОМЛ — острый миелобластный лейкоз
ОПЛ — острый промиелоцитарный лейкоз
ПМФ — первичный миелофиброз
пост-ИПМФ — МФ, развившийся после Истинной Полицитемии
пост-ЭТМФ — МФ, развившийся после Эссенциальной Тромбоцитемии
ПСА — простатический специфический антиген
ПЦР — полимеразная цепная реакция
СОЭ — скорость оседания эритроцитов
ТВ — тромбиновое время
УЗДГ — ультразвуковая допплерография
УЗИ — ультразвуковое исследование
ФВ — фракция выброса
ФГДС — фиброгастродуоденоскопия
ХМЛ — хроничсекий миелобластный лейкоз
ХФ — хроничсекая фаза
ЧД — частота дыхания
ЧСС — частота сердечных сокращений
ЭКГ — электрокардиография
ЭхоКГ — эхокардиография
CIC ASCT — аллогенная трансплантация костного мозга со стандартным режимом кондиционирования
DIPSS — International Prognostic Scoring System (Международная шкала оценки прогноза)
FAB- классификация — франко-американско-британская классификационная система
FISH — флюоресцентная in situ гибридизация
HLA — система лейкоцитарных антигенов человека
IPSS — International Prognostic Scoring System (Международная шкала оценки прогноза)
RIC ASCT — аллогенная трансплантация костного мозга с редуцированным режимом кондиционирования

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.

Шкала уровней доказательности

Уровень доказательности Характеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций
А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или
Неконтролируемое исследование или
Мнение экспертов

Классификация

Клиническая классификация:
В клиническом течении ПМФ выделяют две фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: хроническую фазу (ХФ) и терминальную фазу бластнойтрансформации или бластную фазу (БФ).
Хроническая фаза является начальной стадией ПМФ и диагностируется у большинства (более 90%) впервые выявленных больных. Наиболее характерными признаками являются изменения клинического анализа крови (лейкоэритробластоз, постепенный сдвиг в нейтрофильноми эритроидном ряду до молодых форм с наличием промежуточных форм созревания), увеличение размеров печени и селезенки, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря веса, профузные ночные поты).
Бластная фаза является терминальной стадией развития патологического процесса при ПМФ. Диагностическим критерием БФ ПМФ является наличие в периферической крови или в костном мозге ≥ 20% бластных клеток.
Морфологически выделяют пре-фиброзную/раннюю стадию и фиброзную стадию заболевания. Дифференциальная диагностика между ними должна проводиться на основании гистологического исследования трепанобиоптата костного мозга.
Трансформация пре-фиброзной/ранней стадии в фиброзную отмечается в 65% наблюдений в течение 4,2 лет, трансформация в острый лейкоз отмечается в 5-30% наблюдений. Вместе с тем, пре- фиброзная/ранняя стадия ПМФ может сохраняться без прогрессии в фиброзную стадию в течение 10 и более лет.


Прогностические индексы
Продолжительность жизни больных ПМФ на 31% меньше, чем в популяции у людей того же пола и возраста. Средняя продолжительность жизни составляет 5 лет, хотя более молодые пациенты могут жить дольше
При постановке диагноза и в процессе лечения больных с ПМФ необходимо учитывать прогностические факторы, определяющие длительность жизни и прогноз пациентов.
Ниже приведены шкалы оценки прогноза МФ:

Признак Подсчет риска по системе стратификации IPSS 17 Подсчет риска по системе стратификации DIPSS 18,19,20 Подсчет риска по системе стратификации DIPSSPlus 21
Возрастболее 65 лет 1 1 1
Уровень гемоглобина менее 100г/л 1 2 2
Уровень лейкоцитов более 25×10 9 /л 1 1 1
Бласты в периферической крови равно или более 1% 1 1 1
Конституциональныесимптомы 1 1 1
Тромбоциты 1 1 1
Необходимостьпереливанияэритроцитов 1 1
Неблагоприятный кариотип: +8,-7/7q-, (17q),inv(3), -5/5q-, 12p-, перестройки 11q23 1
Группы риска . 0 балов — низкий риск .0 балов-
низкий риск
. 0 балов —
низкий риск
.1 балл — промежуточный 1 . 1 — 2 балла — промежуточный 1 . 1 балл — промежуточный 1
. 2 балла — промежуточный 2 .3-4 балла — промежуточный 2 . 2 — 3 балла — промежуточный 2
. 3 балла или более — высокий риск . 5 — 6 балла или более — высокий риск . 4 балла или более — высокий риск
Система IPSS (International Prognostic ScoringS ystem) служит для определения прогноза на момент постановки диагноза
Система Dynamic IPSS (DIPSS) способна предсказывать риск трансформации в любой момент подсчета, а не только при установлении диагноза Система стратификации DIPSS+ позволяет прогнозировать не только общую выживаемость, но и время до фазы бластной трансформации


Согласно группе риска можно определить относительную медиану выживаемости.

Группа риска Шкала IPSS Шкала D IPSS Шкала D IPSS +
Признак (n) Медиана выживаемости (годы) Признак(n) Медиана выживаемости (годы) Признак(n) Медиана выживаемости (годы)
Низкий 0 11,3 0 Не достигнута 0 15,4
Промежуточный-1 1 7,9 1-2 14,2 1 6,5
Промежуточный-2 2 4,0 3-4 4 2-3 2,9
Высокий ≥3 2,3 5-6 1,5 ≥4 1,3

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне :
· общий анализ крови развернутый с визуальным исследованием мазка для морфологической характеристики миелоидного ростка (нарушение созревания нейтрофилов со сдвигом формулы влево, патология размеров и формы эритроцитов, наличие внутриклеточных включений, нормобластов);

· биохимический анализ крови: общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЛДГ, щелочная фосфатаза, электролиты (калий, натрий, кальций, фосфор), сывороточное железо, ферритин, трансферрин, фолиевая кислота, витамин В12, эритропоэтин;
· миелограмма.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне :
· определение уровня гаптоглобина;
· проба Кумбса при наличии признаков гемолиза, определение антител к эритроцитам, лейкоцитам, тромбоцитам, миелокариоцитам, исключение иммунной природы цитопений;
· цитогенетическое исследование клеток костного мозга;
· молекулярно-генетическое исследование периферической крови методом FISH;
· коагулограмма (АЧТВ, ТВ, МНО, фибриноген) при риске тромботических или геморрагических осложнений;
· молекулярно-генетическое исследование;
· HLA-типирование у молодых пациентовс промежуточным 2 и высоким риском по системам IPSS, DIPSS+ для решения вопроса о возможности проведения алло-ТКМ;
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусовгерпес — группы;
· ЭКГ;
· УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), у женщин — малого таза;
· фиброгастродуоденоскопия;
· рентгенография трубчатых костей;
· рентгенография органов грудной клетки.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
· миелограмма;
· группа крови и резус фактор
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок);
· УЗИ органов брюшной полости и селезенки;
· УЗИ органов малого таза — для женщин.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне :
· общий анализ крови развернутый с визуальным исследованием мазкадля морфологической характеристики миелоидного ростка (нарушение созревания нейтрофилов со сдвигом формулы влево, патология размеров и формы эритроцитов, наличие внутриклеточных включений, нормобластов);
· гистологическое исследование биоптата (лимфоузел, гребень подвздошной кости);
· биохимический анализ крови: (общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЛДГ, щелочная фосфатаза, электролиты (калий, натрий, кальций, фосфор), сывороточное железо, ферритин, трансферрин, фолиевая кислота, витамин В12, эритропоэтин;
· миелограмма;
· группа крови и резус фактор.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне :
. ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
. ИФА на маркеры ВИЧ
. исследование вязкости крови;
. цитогенетическое исследование клеток костного мозга;
. молекулярно-генетическое исследование периферической крови методом FISH: качественная на наличие мутации JAK2V617F; при положительномрезультате определение аллельной нагрузки мутантного JAK2V617F и «дикого» типов JAK2гена методом real-time ПЦР (необходимо помнить, что только у 45-68% пациентов с ПМФ определяется JAK2 V617F мутация, ее отсутствие не исключает миелофиброз);
. HLA типирование;
. определение мутаций в экзоне 12 гена JAK2, генах MPL, LNK, CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 у JAK2V617F отрицательныхбольных;
. определение уровня гаптоглобина с целью определения активности гемолиза;
. проба Кумбса при наличии признаковгемолиза, определение антител к эритроцитам, лейкоцитам, тромбоцитам, миелокариоцитам, исключение иммунной природы цитопений;
. коагулограмма (АЧТВ, ТВ, МНО, фибриноген) при риске тромботических или геморрагических осложнений;
. молекулярно-генетическое обследование на маркеры наследственной тромбофилии, гомоцистеин, консультация сосудистого хирурга приналичии предшествующих тромбозов и тромбоэмболий для определения показаний и объема антикоагулянтной терапии;
. HLA-типирование у молодых пациентовс промежуточным 2 и высоким риском по системам IPSS, DIPSS+ для решения вопроса о возможности проведения алло-ТКМ;
. проба Реберга-Тареева;
. УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), щитовидная железа, у мужчин — предстательной железы, у женщин — малого таза;
. ЭКГ;
. ЭХО — кардиография;
. фиброгастродуоденоскопия;
. рентгенография трубчатых;
. рентгенография органов грудной.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальное обследование.

Диагностические критерии постановки диагноза:

Жалобы на :
· слабость;
· потливость;
· утомляемость;
· субфебрилитет;
· познабливание;
· боли в костях или суставах;
· снижение массы тела;
· геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже;
· эпистаксис;
· меноррагии;
· повышенная кровоточивость.

Анамнез : следует обратить внимание на:
— длительно сохраняющуюся слабость;
— быстрая потеря веса
— быструю утомляемость;
— частые инфекционные заболевания;
— повышенную кровоточивость;
— появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках.

Физикальное обследование:
Клинические проявления ПМФ не имеют патогномоничных симптомов и складываются из нескольких синдромов 7,8,9 .
. синдром опухолевой интоксикации — прогрессирующая слабость, не соответствующая степени анемии, снижение аппетита, потеря веса, потливость, субфебрильная температура, боли в костях, суставах, зуд кожи, ухудшение течения сопутствующих заболеваний;
. синдром опухолевой пролиферации — боли и чувство тяжести в левом подреберье, связанное с увеличением селезенки, гепатомегалия, при длительном течении заболевания убольных могут также развиваться очаги экстрамедуллярного кроветворения в других органах (лимфатические узлы, легкие, плевра, брюшина, спинной и головной мозг, кожа, мягкие ткани конечностей), обусловливая клинические проявления, связанные с оражением этих органов;
. анемический синдром — общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия, гипотония, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний;
. тромботические осложнения — тромбозы и тромбоэмболии сосудов различных органов и тканей, тромбофлебиты периферических сосудов, инфаркт миокарда, нарушениямозгового кровообращения, которые при бессимптомном течении ПМФ, служат поводом к обследованию и установлению диагноза ПМФ;
. синдроми нфекционных осложнений — развитие оппортунистических или более тяжелое течение обычных инфекционных заболеваний;
. геморрагический синдром — кровоточивость при минимальных травмах или
спонтанные петехиальные или синячковые кровоизлияния, причинами кровоточивости могут тромбоцитопения на фоне фиброза костного мозга, гипертромбоцитоз и вторичный дефицит фактора Виллебранда, коагулопатия вследствие нарушения функции печени и развития портальной гипертензии:
− клинические проявления, обусловленные компрессией органов, за счет выраженной спленомегалии, гепатомегалии;
− портальная гипертензия (выделяют следующие причины печеночных блоков: пресинусоидальный тромботический блок; синусоидальная обструкция; постсинусоидальный блок по типу синдрома Бадда-Киари).

Лабораторные исследования:
Согласно классификации ВОЗ, диагноз ПМФ основан на сочетании клинических, морфологических, молекулярных, цитогенетических характеристик . Критерии подразделяются на большие и малые. Для установления диагноза необходимо наличие трех больших и не менее двух малых критериев.

Критерии ПМФ:

Большие критерии Малые критерии
1. Пролиферация и атипия** мегакариоцитов, сочетающаяся с ретикулиновым /иликоллагеновым фиброзом костного мозга;
при отсутствии выраженного ретикулинового фиброза — повышенная клеточностькостного мозга с пролиферацией клеток гранулоцитарного ряда и угнетением эритропоза (префиброзная клеточная фаза ПМФ).
1.Повышение активности ЛДГ
2.Отсутствие критериев других миелопролиферативных заболеваний (нр, ИП, BCR/ABL1+ХМЛ, МДС). 2.Пальпируемая селезенка
3.Обнаружение клональных маркеров (нр, MPL W515K/L, JAK 2 V617F) или отсутствие признаков реактивного миелофиброза (инфекции, аутоиммунные заболевания, хроническое воспаление, волосатоклеточный лейкоз, другие лимфопролиферативные заболевания, метастазы солидных опухолей, токсические миелопатии) 3.Лейкоэритробластоз
4.Анемия
5.Конституциональные симптомы (проливные ночные поты, потеря веса >10% в течение 6 месяцев, необъяснимая лихорадка >37,5◦С или диффузная боль в костях)***
Для постановки диагноза ПМФ необходимо наличие всех трех больших и двух малых
критериев!!!
* *От малых до крупных мегакариоцитов с незрелой морфологией — нарушеннымядерноцитоплазматическим соотношением, атипичными гиперхромнымигиполобулярными/уродливыми ядрами, с формированием рыхлых и плотных кластеров.
***Согласно классификации ВОЗ к малым критериям относят 1-4


Помимо диагностических критериев ВОЗ возможно применение диагностических критериев Campbell&Green и Итальянской Объединенной Исследовательской группы:

ВОЗ , 2008 Campbell & Green, 2006
ItalianCooperativeStudyGroup, 1999
Необходимые критерии для постановки диагноза
A1-A3 и только 2 любых B A1 + A2 и только 2 любых B A1-A3 итолько 2 любых B или A1-A2 и 4 любых В
Критерии группы А
A1 Мегакариоцитарнаяатипия и фиброз или мегакариоцитарная атипия, повышенная гранулоцитарнаяклеточность или пониженная эритроиднаяклеточность без фиброза А1 Ретикулин 3 ст (по шкале 0-4)
А1 Диффузный фиброз костного мозга
A2 Отсутствуют ВОЗ критерии для ИП, ХМЛ, МДС
или других миелопролиферативных заболеваний
А2 Патогенетическая мутация (н-р: JAK2 или MPL) или отсутствие BCR-ABL1 А2 Отсутствие BCR-ABL1
A 3 Приобретенные мутации или клональный маркер
или отсутствие причины реактивного фиброза
A3 Пальпируемая спленомегалия
Критерии группы В
В1 Лейкоэритробластоз B1 Пальпируемаяспленомегалия B1 Дакриоциты***
В2 Повышение активности ЛДГ B2 Необъяснимаяанемия В2 Циркулирующие незрелые миелоидныеклеки
В3 Анемия* B3 Дакриоциты В3 Циркулирующие эритробласты
В4 Пальпируемая спленомегалия B4 Лейкоэритробластоз В4 Мегакариоцитарная атипия
B5 Конституциональныесимптомы** В5 Экстрамедуллярный гематопоэз
B6 Экстрамедуллярныйгематопоэз


*Гемоглобин 115 г/лдлямужчин; ** Потеря веса>10% в течение 6 месяцев, проливные поты или диффузная боль в костях.
***Эритроциты в форме слезы или капли.

Инструментальные исследования [ 2,6 ]:
· УЗИ: органов брюшной полости увеличение размеров печени, селезенки, сосудов портальной системы, артерий почек.
. Фиброгастродуоденоскопия: при признаках портальной гипертензии для исключения варикозного расширения вен пищевода и желудка;
. Рентгенография трубчатых костей: длякосвенной оценки остеосклероза при отказе больного от трепанобиопсии;
· Рентгенография органов грудной клетки: для исключения вторичной миелофиброза на фоне хронических заболеваний и новообразований легких
· ЭКГ: нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце;
· ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ

Показания для консультации узких специалистов:
· врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению — установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· гепатолог — для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· гинеколог — беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· дерматовенеролог — кожный синдром;
· инфекционист — подозрение на вирусные инфекции;
· кардиолог — неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
· нейрохирург — острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· нефролог (эфферентолог) — почечная недостаточность;
· онколог — подозрение на солидные опухоли;
· оториноларинголог — для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· офтальмолог — нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· проктолог — анальная трещина, парапроктит;
· психиатр — психозы;
· психолог — депрессия, анорексия и т.п.;
· реаниматолог — лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров;
· Ревматолог — синдром Свита;
· торакальный хирург — экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
· трансфузиолог — для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
· уролог — инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
· фтизиатр — подозрение на туберкулез;
· хирург — хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
· челюстно-лицевой хирург — инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

Дифференциальный диагноз.

Диагноз ХМЛ ПМФ ИП
Селезенка увеличена значительно увеличена немного, умеренно увеличена
Число лейкоцтиов 50 × 109/л и выше 20-30 × 109/л 10-20 × 109/л
Число тромбоцитов норма, повышенное норма, повышенное или пониженное норма, повышенное, редко — пониженное
Ph-хромосома обнаруживается не обнаруживается не обнаруживается
Мутация гена JAK2V617F не обнаруживается
обнаруживается в 40-50 % случаев обнаруживается в 90-95 % случаев
Содержание щелочной
фосфатазы в лейкоцитах
низкое, в отдельных случаях
норма или повышенное
повышенное, в редких случаях норма или повышенное повышенное
Содержание витамина
В 12 в сыворотке крови
высокое нормальное или несколько сниженное нормальное или повышенное
Миелограмма костный мозг богат клеточными элементами, преобладание незрелых форм гранулопоэза, сужение красного ростка бедность клеточными элементами, преобладание зрелых форм гранулопоэза расширение всех 3 ростков гемопоэза
Трепанобиопсия миелоидная гиперплазия с преобладанием незрелых гранулоцитов − полиморфный состав костного мозга, мегакариоцитоз;
− очаговый фиброз, клеточный костный мозг, мегакариоцитоз;
− диффузный миелофиброз, вытеснение деятельного костного мозга;
− сочетание миелофиброза с остеосклерозом
расширение всех 3 ростков гемопоэза

Медицинский туризм

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Медицинский туризм

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:
· контроль болезни: предупреждение прогрессии, увеличение общей и безрецидивной выживаемости.
· облегчение симптоматики: улучшение качества жизни (лечение анемии и другойцитопении, уменьшение спленомегалии, контроль симптомов интоксикации).
· предупреждение осложнений.

Тактика лечения:
Терапия ХФ ПМФ, как правило, проводится с помощью лекарственных препаратов ввиде циторедуктивной терапии, интерферонотерапии или их сочетанного применения. Вбластной фазе лечение может проводиться по программам лечения острых ейкозов с учетом возраста и коморбидности больных.После подтверждения диагноза и определения прогностической группы ПМФ должнабыть определена тактика специальной терапии. Основными факторами, влияющими на выбор варианта лечения, являются следующие:
. группа риска (по системам IPSS, DIPSS, DIPSS+);
. наличие и степень выраженности симптомов заболевания;
. возраст больного;
. коморбидность;
. наличие совместимых по системе HLA доноров и возможность выполнения алло-ТГСК.

Немедикаментозное лечение:
Режим II, общеохранительный.
Диета: нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В ) .

Медикаментозное лечение

Таблица. Алгоритм терапии в зависимости от группы риска.

Алгоритм терапии
Низкий риск Промежуточный-1 риск Промежуточный-2 или высокий риск
Асимптомное течение Симптомы есть Симптоматическая
терапия
Руксолитиниб 45-65 лет >65лет
Наблюдение Симптоматическая
терапия
Исследовательский препарат CIC ASCT* RIC
ASCT**
Руксолитиниб
Исследовательский препарат


Группа низкого риска.
Пациенты группы низкого риска, как правило, это больные с нормальным или незначительно сниженным уровнемгемоглобина, умеренным лейкоцитозом без бластемии, с умеренным фиброзом костного мозга.Больные ПМФ этой группы имеют вероятность длительной выживаемости 7-15 лет и низкий риск трансформации заболевания.
Применение агрессивных методов лечения у такихбольных сопряжено с большимриском побочных эффектов, чемриски прогрессированиязаболевания. При отсутствии симптомов интоксикации и осложнений часто оправдано толькодинамическое наблюдение.
У пациентов группы низкого риска с наличием проявленийзаболевания проводится терапиясимптоматическими средствами:
— коррекция анемии,
— купирование симптомов опухолевой интоксикации.

Группа промежуточного — 1 риска.
У пациентов группы промежуточного-1 риска проводится терапия симптоматическими средствами:
· коррекция анемии;
· купирование симптомов опухолевой интоксикации.
Быстропрогрессирующая симптоматическая спленомегалия (с угрозой разрыва), наличие конституциональных симптомов, неэффективность проводимой симптоматической терапииявляются показаниями для проведения циторедуктивной терапии, в т.ч. и ингибиторамиJAK2 (руксолитинибом).

Группа промежуточного-2 и высокого риска.
У пациентов группы промежуточного-2 или высокого риска в возрасте У пациентов группы промежуточного-2 или высокого риска в возрасте >65 лет предпочтительная терапия ингибиторами JAK2 (руксолитинибом).

Цитостатическая терапия (уровень доказательности C) :
При ПМФ цитостатические препараты применяются, как правило, в монорежиме в низких дозах:
. Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) 10-30 мг/кг/сут;
. Меркаптопурин 1-2 мг/кг/сут;
. Цитарабин 10-20 мг/м 2 /сут 10-14 дней каждый месяц;
. Бусульфан 0,5-4 мг/сут до суммарной дозы 200 мг.
Целью применения цитостатиков является сдерживание пролиферации опухоли иконтроль показателей крови с целью профилактики осложнений.
Цитостатики рекомендуются как циторедуктивная терапия первой линии у пациентов с МФ.
Для профилактики осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли в период циторедукции, обязательным является назначение адекватного объема жидкости (до 2-2,5 л/м 2 в сутки при отсутствии сердечной недостаточности), аллопуринола в дозе 300-600 мг/сут.

Интерферон-альфа (уровень доказательности C) :
Терапия интерфероном более целесообразна у молодых больных.
При БФ эффективность терапии ИФ-альфа не доказана.
Оптимальная доза интерферона не установлена, с учетом частых побочных эффектов и необходимости постоянной терапии лечение проводится в максимально переносимых дозах, обеспечивающих контроль показателей крови.
Дозировка и режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости: 1,5-3млн МЕ подкожно, через день, длительно.
Сочетанное назначение цитостатиков с препаратами интерферона альфа может повышатьэффективность и позволять редуцировать дозы каждого препарата с улучшением переносимости.

Эритропоэз-стимулирующие агенты (уровень доказательности D):
Применение данных препаратов возможно с целью стимуляции эритропоэза для купирования анемии и уменьшения потребности в гемотрансфузиях
Более эффективно применение эритропоэзстимулирующих агентов при уровне эритропоэтина менее 125 МЕ/л, отсутствии трансфузионной зависимости и выраженной спленомегалии.
Начальной дозой препарата является 150 МЕ/кг (10 000ЕД) 3р/нед, доза удваивается до 20 000 ЕД через 1 месяц в случаях, когдаранний ответ не наблюдается.
При отсутствии ответа лечение следует прекратить через 3-4месяца.

Глюкокортикоиды (кортикостероидные гормоны) (уровень доказательности D).
Назначаются для купирования симптомов опухолевой интоксикации и в рамках сочетанной терапии с другими лекарственными препаратам. При использовании глюкокортикостероидов необходимо учитывать противопоказания и побочныеэффекты их длительного применения.

Талидомид Преднизолон (МPT) курс 3 месяца



Леналидомид +Преднизолон) курс повторяется каждые 28 дней


Андрогены (анаболические стероиды) (уровень доказательности С).
Терапию даназолом следует проводить больным МФ с трансфузионно-зависимой анемией, при наличии симптомов опухолевой интоксикации.
Биохимический анализ кровидолжен выполняться не реже раза в месяц,
УЗИ печени каждые 6 — 12 месяцев.
Всем мужчинам должен проводиться контроль ПСА как до начала лечения, так и на протяжении всего времени терапии.
Противопоказаниями для назначения андрогенов являются повышение уровня ПСА и/или наличие в анамнезе рака предстательной железы.
Рекомендуемая начальная доза Даназола 200мг/день, с постепенным увеличением дозы в зависимости от переносимости и веса пациента. Пациентам с массой тела менее 80 кг назначаетсяданазол по 600 мг/день, дляпациентов с массой тела более 80 кг доза препарата составляет 800 мг.
Оценка эффекта должна проводиться через 6 месяцев. Пациенты, которые ответили на терапию андрогенами, должны принимать препарат в течение последующих 6 месяцев по 400мг в день до снижения дозы до минимальной, необходимой для поддержания ответа, но не менее 200 мг/день.
Побочные эффекты андрогенов: задержка жидкости, повышение либидо, гирсутизм, гепатотоксичность, риск развития опухолей печени. Противопоказаниями для назначения андрогенов являются повышение уровня ПСА и/или наличие в анамнезе рака предстательной железы.

Ингибиторы JAK2 (Руксолитиниб) (Уровень доказательности В).
Таргетный препарат, блокирующий активность JAK2-киназ, действует на ключевое звено патогенеза МФ -сигнальный путь JAK-STAT. Руксолитиниб влияет как на мутантный (JAK2 V617F), так и на «дикий» тип JAK-киназ, поэтому эффективен при лечении больных МФ негативных по наличию мутации JAK2 V617F.
Для назначения Руксолитинибане обязательно определение JAK2 мутации. Для пациентов групп промежуточного-2 и высокого риска является препаратом выбора. Для пациентов группы промежуточного-1 риска рекомендуется при резистентности к гидроксикарбамиду или другим цитостатикам.
Руксолитиниб также может рассматриваться как препарат выбора для пациентов, которые нуждаются в быстромсокращении размеров селезенки и/или купировании симптомов опухолевой интоксикации перед алло-ТКМ.
Дозировка определяется с учетом исходного уровня тромбоцитов. Рекомендуемая начальная доза руксолитиниба составляет:
. 15 мг 2 раза/деньпри тромбоцитах 100-200х10 9 /л;
. 20 мг 2 раза/день при тромбоцитах >200х10 9 /л;
. 5 мг 2 раза/день при тромбоцитах 50-100х10 9 /л с последующей титрацией дозы.
Максимально переносимая доза препарата 25 мг дважды в день.

Трансфузионая поддержка.
Переливание эритроцитсодержащих сред.
Показано при наличии анемического синдрома, при этом неотложность и объемтрансфузии определяет степень недостаточности кровообращения, а не уровень гемоглобина.
Целевой уровень гемоглобина при проведении гемокомпонентной терапии должен быть выше 70 г/л, при наличии сердечно-сосудистой патологии более 90 г/л.
Наиболее частые побочные эффекты гемокомпонентной терапии:
. заражение гемотрансмиссивными инфекциями;
. появление иммунизации к собственными донорским эритроцитами тромбоцитам;
. развитие перегрузки железом — посттрансфузионный гемосидероз.

Переливание тромбоконцентрата.
. Показано при уровне тромбоцитов ниже10х10 9 /л.
. При наличии повышенного потребления тромбоцитов (фебрильная лихорадка,
. инфекции, наличие геморрагического синдрома) или вторичной коагулопатии из-за нарушенияфункции печени необходимо поддерживать уровень тромбоцитов более 20х10 9 /л.
. При наличии признаков ДВС-синдрома или кровотечении целевой уровень тромбоцитов, поддерживаемый спомощью трансфузий должен быть более 50х10 9 /л.

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:
. гидроксимочевина (гидроксикарбамид) 500 мг, капсулы;
. меркаптопурин 50 мг, таблетки;
. бусульфан 200 мг, таблетки;
. интерферон-альфа 1000000 МЕ, Лиофилизат для приготовления раствора
. эритропоэтин* 2000МЕ/0,5мл, 40000 МЕ/1 мл, раствор для внутривенного и подкожного введения;
. даназол* 100 мг, 200 мг, капсулы;
. руксолитиниб* 5мг, 15 мг, 20мг, таблетки.

Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска:

· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;
· ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
· аллопуринол* 100 мг, таблетки.

Антибактериальные средства:
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· метронидазол, таблетка, 250 мг, гель стоматологический 20г;
· эритромицин, таблетка 250мг.

· анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;

· клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;

· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.

· ацикловир, таблетка, 400 мг, гель в тубе 100000ЕД 50г;

· фамцикловир, таблетки, 500мг.

· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:

· декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.

· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера)

· ривароксабан, таблетка;
· транексамовая кислота, капсула/таблеткаь 250 мг;

· амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;

· атенолол, таблетка 25мг;

· дротаверин, таблетка 40 мг;

· левофлоксацин, таблетка, 500 мг;

· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;

· омепразол, капсула 20 мг;

· преднизолон, таблетка, 5 мг;
· смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;

· торасемид, таблетка 10мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных)

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) :

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
· гидроксимочевина (гидроксикарбамид) 500 мг, капсулы;
· меркаптопурин 50 мг, таблетки;
· цитарабин 100 мг/5 мл, раствор для инфузий;
· бусульфан 200 мг, таблетки;
· интерферон-альфа 1000000 МЕ, Лиофилизат для приготовления раствора;
· эритропоэтин* 2000МЕ/0,5мл, 40000 МЕ/1 мл раствор для внутривенного и подкожного введения;
· преднизолон 30мг, раствор для инъекций;
· даназол* 100 мг, 200 мг, капсулы;
· руксолитиниб* 5мг, 15 мг, 20мг, таблетки.

− перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
. филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
. ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
. аллопуринол* 100 мг, таблетки.

Антибактериальные средства:
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
· амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
· ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
· гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
· имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
· колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
· метронидазол таблетка, 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100мл, гель стоматологический 20г;
· левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл, таблетка 500 мг;
· линезолид, раствор для инфузий 2 мг/мл;
· меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
· моксифлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл
· офлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
· пиперациллин, тазобактам порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
· тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
· тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
· цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
· цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
· ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;
· эритромицин, таблетка 250мг;
· эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.

Противогрибковые лекарственные средства:
· амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
· анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон;
· вориконазол, таблетка, 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, раствор для наружного применения 1% 15мл;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.

Противовирусные лекарственные средства:
· ацикловир, крем для наружного применения, 5% — 5,0, таблетка — 400 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
· валацикловир, таблетка, 500мг;
· валганцикловир, таблетка, 450мг;
· ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
· фамцикловир, таблетки,500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
· сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 480 мг.

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
· дексаметазон, раствор для инъекций 4 мг/мл 1 мл;
· метилпреднизолон, таблетка 16 мг, раствор для инъекций 250 мг;
· преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания:
· альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл, 20 % 100 мл;
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% — 250м, 5% — 500мл; 40% — 10 мл, 40% — 20 мл;
· калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
· кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
· кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;
· магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
· маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 250мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат раствор для инфузий 400мл;
· L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л
· гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
· комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер.

Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
· аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
· амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
· атенолол, таблетка 25мг;
· атракурий безилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
· атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
· диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
· добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
· допамин, раствор/конценрат для приготовления раствора для инъекций 4%, 5 мл;
· инсулин простой;
· кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
· морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
· норэпинефрин*, раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
· пипекурония бромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
· пропофол, эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл 20 мл, 10 мг/мл 50 мл;
· рокурония бромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
· тиопентал натрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
· фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
· фенобарбитал, таблетка 100мг;
· человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
· эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
· аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
· антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;
· надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства:
· бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
· лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
· прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
· иммуноглобулин человека нормальный раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
· омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
· фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
· амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
· амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
· ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
· дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
· дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
· дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
· каптоприл, таблетка 50мг;
· кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
· нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
· ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
· повидон- йод, раствор для наружного применения 1 л;
· сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
· смектитдиоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
· спиронолактон, капсула 100 мг;
· тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл;
· торасемид, таблетка 10мг;
· трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл, капсулы 50мг, 100 мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
· фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
· фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
· хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;
· хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: не проводится.

Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:

Лучевая терапия (Уровень доказательности С).
Использование лучевой терапии на область печени и селезенки имеет кратковременный (3-6 месяцев) эффект и сопряжено с риском усугубления цитопений и, в основном, проводится больным, имеющим противопоказания к спленэктомии.
ЛТ показана пациентам:
· С симптоматической спленомегалией, у которых количество тромбоцитов >50х 10 9 /ли которые не подлежат спленэктомии.
· При наличии очагов экстрамедуллярного кроветворения с вовлечением жизненно важных органов.
· При развитии компрессии спинного мозга.
· При выраженных болях в костях.
Назначается в виде малых доз (0,1-0,5 Гр, разделенных на 5-10 сеансов).

Алло-TKM (Уровень доказательности А).
В настоящее время алло-ТГСК является единственным методом лечения пациентов с первичныммиелофиброзом, позволяющимдобиться полного излечения у части больных, включая нормализацию размеров селезенки, исчезновению симптомов опухолевойинтоксикации, регресс миелофиброза, достижению полной цитогенетической и молекулярнойремиссии 21 .Принимая во внимание данныемедианы общей выживаемости для групп промежуточного 2 и высокого риска, 35 и 16 месяцев соответственно, алло-ТГСК является наиболееоправданнымметодом лечения у больных с первичныммиелофиброзом, отнесенных в эти группы. Однако решение вопроса о выполнении алло-ТГСК должно приниматься для каждого больного индивидуально!!! Не существует экстренных показаний к выполнению того или иного вида ТКМ. Выбор метода лечения часто бывает сложным за счет того, что методы ТКМ, приводящие к полному излечению пациента, более опасны, особенно на ранних этапах, по сравнению с другими методами терапии, более безопасными, но менее эффективными в плане долгосрочного прогноза.
Помимо ожидаемой продолжительности жизни в зависимости от группы риска по различным прогностическим шкалам необходимо учитывать также наличие других дополнительных неблагоприятных факторов, таких как пожилой возраст, наличие частично совместимого донора, продвинутую стадию заболевания, трансплантационный индекс коморбидности, наличие выраженной спленомегалии.
Результаты алло-ТГСК во многом зависят от стадии заболевания и группы риска намомент трансплантации. Так 5-летняя общая выживаемость после алло-ТГСК у больных в группе низкого риска по DIPSS составляет 76%, в группе промежуточного-1 — 48%,промежуточного- 2 и высокого- 38%, а у пациентов с трансформацией в ОМЛ 2-летняя ОВсоставляет около 40% 29 . Такимобразом, решение вопроса о проведении алло-ТГСК должно приниматься своевременно и не откладываться, особенно у больных с неблагоприятными прогностическими факторами, а также при наличии HLA-совместимого родственного донора. Для этого необходимо периодически оценивать риски по динамическим прогностическимш калам, что позволит своевременно решить вопрос о смене терапевтической тактики.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.

Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:

Спленэктомия (уровень доказательности С ) .
Проводится исключительно в тех случаях, когда нет альтерантивных методов лечения в виду высокого риска операционных и послеоперационных осложнений.

Показания для проведения спленэктомии:
· рефрактерная к терапии спленомегалия;
· прогрессирующая спленомегалия с компрессионным
· синдромом;
· рефрактерная к терапии анемия;
· рефрактерный гемолиз;
· тромбоцитопения, резистентная к традиционным методамтерапии;
· симптоматическая портальная гипертензия (асцит, кровотечения из варикозно-расширенных вен);
· выраженные катаболические симптомы, включая кахексию.

В предоперационном периоде необходимо:
· провести оценку сердечно-сосудистых, печеночных, почечных, метаболических и гемостатических рисков;
· провести коррекцию любой коагулопатии.
Требуется тщательный контроль количества тромбоцитов до и после спленэктомии;
Лапароскопическая спленэктомия не рекомендуется.
Эмболизация селезеночной артерии не рекомендуется.
Требуется проведение соответствующей вакцинации и длительная пенициллинотерапия;
В послеоперационном периоде наблюдается значительный послеоперационный тромбоцитоз у 20% пациентов и высокий риск тромбозов.

В послеоперационном периоде необходимо:
. проводить циторедуктивную терапию гидроксимочевиной, в случае резистентности рассмотреть терапиюкладрибином;
. тщательный мониторинг уровня тромбоцитов и коагулограммы; — с целью профилактики тромбозов гепарин или непрямые антикоагулянты; -через неделю и 1 месяц после спленэктомии;
. УЗИ для исключения тромбозов абдоминальных вен.

При развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям проводят хирургические вмешательства.

Дальнейшее ведение:

Индикаторы эффективности лечения :
Для оценки эффективности терапии и выявления токсичности необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических, биохимических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей.Своевременное проведение оценки эффективности терапии с помощью стандартизованных методов позволяет получить точные данные о результатах лечения и систематизировать тактику терапии с целью ее индивидуализации.
Рекомендуемая периодичность обследования представлена в таблице. При необходимости (наличие осложнений и пр.) частота клинического и лабораторного контроля может быть более интенсивной.

Исследование Периодичность мониторинга
Общий (клинический) анализ крови развернутый На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца в соответствии со степенью тяжести анемии
Биохимические показатели
(ЛДГ, мочевая кислота) (сывороточное железо, ОЖСС, ферритин, фолиевая кислота, витамин В12 при их дефицитеили перегрузке железом)
На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца
Коагулограмма
(АПТВ, ТВ, МНО, фибриноген)
На момент установления диагноза, при наличии тромбозови терапии антикоагулянтами не реже 1 раза в три месяца
УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, оценкой портального кровотока На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год
Стернальная пункция с подсчетом миелограммыи цитогенетическим исследованием.
Трепанобиопсия костного мозга с гистологическимисследованием и оценкой степени фиброза
При установлении диагноза, далее не реже 1 раза в год, а также при развитии панцитопении или появлении бластемии


Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ПМФ (ПМФ, пост ИПМФ, пост-ЭТМФ)

Критерий Полный ответ Частичный ответ Прогрессия
Симптомы интоксикации Отсутствие симптомов Появление симптомов
Селезенка Не пальпируется Уменьшение размеров селезенки ≥50% при размерахспленомегалии≥ 10см ниже реберной дуги или уменьшение размеров селезенки ≥30%при размерахспленомегалии≤ 10см ниже реберной дуги Увеличение размеров селезенки ≥50% при размерах ≤ 10см ниже реберной дуги или увеличение размеров селезенки ≥30% при размерах ≥ 10см ниже реберной дуги
Гемоглобин 120г/л;
для больных со стабильным Hb>110г/л не нуждающихся в гемотрансфузиях
Увеличение гемоглобина на ≥20г/л, но ≤120г/л при отсутствии зависимости от трансфузий или снижение потребности ≥50% в трансфузиях
Снижение гемоглобина на ≥20г/л или возникновение зависимости от трансфузий или повышение потребности ≥50% в трансфузиях для больных, нуждающихся в трансфузиях
Лейкоциты 4÷9х10 9 /л с нормальной лейкоцитарной дифференцировкой
Снижение ≥50% при лейкоцитозе >20х10 9 /л или повышение более чем на 1х10 9 /л при лейкопении
Тромбоциты 150÷450х10 9 /л Снижение ≥50% при тромбоцитозе >800х10 9 /л или повышение ≥50х10 9 /л при тромбоцитопении Повышение выше нормы или снижение ниже нормы, не связанное с терапией

Таблица Международной Рабочей Группы по оценки ответа МФ на терапию.

Ответ Критерии
Полная ремиссия — Полная резолюция симптомов, связанных с заболеванием, включая пальпируемую спленомегалию.
-Полный ответ показателей периферической крови.Приэтом все три гематологических показателя (Hb, лейкоциты, тромбоциты) не должны превышать исходный нормальный уровень.
-Нормальная лейкоцитраная дифференцировка
-Гистологическая ремиссия костного мозга. Нормоклеточность стандартизованная по возрасту, не более5% миелобластов и остемиелофиброз не выше 1 степени.
Частичная ремиссия Все вышеперечисленные критерии за исключением ремиссии костного мозга.
Клиническое улучшение Соответствует одному из ниже перечисленных критериев в отсутствии признаков прогрессирования, а также полной или частичной ремиссии (клиническое улучшение определяется, если критерий наблюдаетсяне менее 8 недель):
− Минимальное повышение Нв на 20 г/л или исчезновение зависимости от гемотрансфузий (применимо только для пациентов с исходным уровнем Нв менее 100 г/л).
− Уменьшение спленомегалии на 50% при пальпируемой спленомегалии (исходный размер селезенки по крайней мере ниже реберной дуги на 10 см) или не пальпируемая спленомегалия в случае исходно пальпируемой селезенки более 5 см из-под края реберной дуги
− Минимально 100%-ое повышение тромбоцитарного счета и абсолютного числа тромбоцитовна 50.000 × 10 9 /л (применимо только для пациентов с исходным уровнем тромбоцитов менее 50.000 × 10 9 /л).
− Минимально 100%-оеповышение нейтрофильного счета и абсолютного числа нейтрофилов не менее чем на 0,5 × 10 9 /л (применимо только для пациентов с исходным уровнем менее 1,0 × 10 9 /л).
Прогрессирование заболевания Соответствует одному из ниже приведенных критериев:
− Прогрессирующая спленомегалия определяется как появление пальпируемой спленомегалии более 5 см ниже края левой реберной дуги, которая до этого не определялась, или минимально 100%-ое повышение пальпируемой спленомегалии при исходном уровне ниже 5÷10см из-под края левой реберной дуги.
− Лейкемическая трансформация, подтвержденная биопсией костного мозга с определением бластов не менее 20%.
− Повышение уровня бластов в периферической крови более чем на 20% за последние 8 недель.
Стабилизация Когда не соответствует ни одному из вышеперечисленных критериев.
Рецидив Потеря полной ремиссии, частичной ремиссии или клинического улучшения. Другими словами, когда пациент с полной или частичной ремиссией больше не соответствует необходимым критериям, в том числе и для клинического улучшения.
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
Губка гемостатическая
Азитромицин (Azithromycin)
Аллопуринол (Allopurinol)
Альбумин человека (Albumin human)
Амброксол (Ambroxol)
Амикацин (Amikacin)
Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)
Аминокислоты для парентерального питания + Прочие препараты (Жировые эмульсии для парентерального питания + Декстроза + Минералы) (Aminoacids for parenteral nutrition+Other medicines (Fat emulsions + Dextrose + Multimineral))
Аминофиллин (Aminophylline)
Амиодарон (Amiodarone)
Амлодипин (Amlodipine)
Амоксициллин (Amoxicillin)
Амфотерицин B (Amphotericin B)
Анидулафунгин (Anidulafungin)
Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Antiingibitorny coagulant complex)
Атенолол (Atenolol)
Атракурия бесилат (Atracurium besylate)
Атропин (Atropine)
Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid)
Ацетилцистеин (Acetylcysteine)
Ацикловир (Acyclovir)
Бупивакаин (Bupivacaine)
Бусульфан (Busulfan)
Валацикловир (Valacyclovir)
Валганцикловир (Valganciclovir)
Ванкомицин (Vancomycin)
Вода для инъекций (Water for Injection)
Вориконазол (Voriconazole)
Ганцикловир (Ganciclovir)
Гентамицин (Gentamicin)
Гепарин натрия (Heparin sodium)
Гидроксикарбамид (Hydroxycarbamide)
Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxyethyl starch)
Даназол (Danazol)
Дексаметазон (Dexamethasone)
Декстроза (Dextrose)
Деферазирокс (Deferasiroks)
Диазепам (Diazepam)
Дифенгидрамин (Diphenhydramine)
Добутамин (Dobutamine)
Допамин (Dopamine)
Дротаверин (Drotaverinum)
Имипенем (Imipenem)
Иммуноглобулин человеческий нормальный (Human normal immunoglobulin)
Интерферон альфа (Interferon alfa)
Итраконазол (Itraconazole)
Калия хлорид (Potassium chloride)
Кальция глюконат (Calcium gluconate)
Кальция хлорид (Calcium chloride)
Каптоприл (Captopril)
Каспофунгин (Caspofungin)
Кетопрофен (Ketoprofen)
Клавулановая кислота (Clavulanic acid)
Клотримазол (Clotrimazole)
Колистиметат натрия (Colistimethate sodium)
Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition)
Лактулоза (Lactulose)
Левофлоксацин (Levofloxacin)
Лидокаин (Lidocaine)
Лизиноприл (Lisinopril)
Линезолид (Linezolid)
Магния сульфат (Magnesium sulfate)
Маннитол (Mannitol)
Меркаптопурин (Mercaptopurine)
Меропенем (Meropenem)
Метилпреднизолон (Methylprednisolone)
Метилурацил (Диоксометилтетрагидропиримидин) (Methyluracil (Dioxomethyltetrahydropyrimidine))
Метронидазол (Metronidazole)
Микафунгин (Micafungin)
Моксифлоксацин (Moxifloxacin)
Морфин (Morphine)
Надропарин кальция (Nadroparin calcium)
Натрия ацетат (Sodium acetate)
Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate)
Натрия хлорид (Sodium chloride)
Нафазолин (Naphazoline)
Ницерголин (Nicergoline)
Норэпинефрин (Norepinephrine)
Омепразол (Omeprazole)
Ондансетрон (Ondansetron)
Офлоксацин (Ofloxacin)
Пипекурония бромид (Pipekuroniyu bromide)
Пиперациллин (Piperacillin)
Повидон — йод (Povidone — iodine)
Преднизолон (Prednisolone)
Прокаин (Procaine)
Пропофол (Propofol)
Ривароксабан (Rivaroxaban)
Рокурония бромид (Rocuronium)
Руксолитиниб (Ruxolitinib)
Сальбутамол (Salbutamol)
Смектит диоктаэдрический (Dioctahedral smectite)
Спиронолактон (Spironolactone)
Сульфадиметоксин (Sulfadimethoxine)
Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)
Тигециклин (Tigecycline)
Тикарциллин (Ticarcillin)
Тиопентал-натрий (Thiopental sodium)
Тобрамицин (Tobramycin)
Торасемид (Torasemide)
Трамадол (Tramadol)
Транексамовая кислота (Tranexamic acid)
Тримекаин (Trimecaine)
Триметоприм (Trimethoprim)
Фамотидин (Famotidine)
Фамцикловир (Famciclovir)
Фенилэфрин (Phenylephrine)
Фенобарбитал (Phenobarbital)
Фентанил (Fentanyl)
Филграстим (Filgrastim)
Флуконазол (Fluconazole)
Фолиевая кислота (Folic acid)
Фуросемид (Furosemide)
Хлорамфеникол (Chloramphenicol)
Хлоргексидин (Chlorhexidine)
Хлоропирамин (Chloropyramine)
Цефепим (Cefepime)
Цефоперазон (Cefoperazone)
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)
Цитарабин (Cytarabine)
Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)
Эпинефрин (Epinephrine)
Эпоэтин бета (Epoetin Beta)
Эритромицин (Erythromycin)
Эртапенем (Ertapenem)
Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации:
Показания для экстренной госпитализации:
· впервые выявленный ПМФ;
· фебрильная нейтропения;
· геморрагический синдром.

Показания для плановой госпитализации:
· необходимость продолжения программной химиотерапии.

Профилактика

Профилактические мероприятия:

Профилактика тромбозов.
Течение ПМФ сопряжено с риском развитиятромбозов и усилением тяжести сердечно-сосудистых заболеваний. Доказанными факторами риска тромбозов у больных ПМФ являются возраст старше 60 лет и наличие мутации JAK2V617F, особенно в сочетании с лейкоцитозом.
В качестве профилактики тромбозов применяется ацетилсалициловая кислота (аспирин), при уровне тромбоцитов более 50х10*9/л.
При высоком уроне тромбоцитов рассматривается назначение гидроксимочевины.
Вторичная профилактика после уже случившегося тромбоза сводится к нормализации показателей крови, показателей системы свертывания крови и назначению по показаниям антикоагулянтнойтерапии прямыми и непрямыми антикоагулянтами под контролем свертывающей системы.

Профилактика вторичного гемосидероза .
Длительное использование трансфузий в терапии ПМФ в связи с отсутствием в организме активных механизмов выведения железа и ограниченной возможности его депонирования в печени, при количестве трансфузий более 20-25 доз приводит к развитию вторичного гемосидероза, характеризующегося интерстициальным накоплением железа в органах и тканях. Наиболее частые клинические проявления гемосидероза связаны с поражением сердца, печени, поджелудочной железы, сетчатки глаза.
Терапию препаратом деферазирокс рекомендуется начинать после трансфузии приблизительно 20 единиц (около 100мл/кг) эритроцитарной массы и более, или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрацииферритина в сыворотке более 1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) следует рассчитывать и округлятьмаксимально близко к дозе целой таблетки (125 мг, 250 мг, 500 мг).
Рекомендуемая начальная суточная доза препарата деферазирокс составляет 20 мг/кг массытела. Для пациентов, получающих трансфузии эритроцитарной массы более 14 мл/кг/месяц (приблизительно более 4-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью уменьшенияколичества железа в организме, может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы30 мг/кг. Для пациентов, получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно менее 2-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормальной концентрации железа в организме может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 10 мг/кг.
Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата деферазирокс каждые 3-6 месяцев, основываясь на изменениях концентрации ферритина в сыворотке крови.
Коррекцию дозыследует проводить «шагами»; «шаг» составляет 5-10 мг/кг. Направление корректирующих изменений дозы определяется индивидуальной эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). При неэффективности препаратав дозе 30 мг/ кг (концентрация ферритина сыворотки сохраняется на уровне ≥ 2500 мкг/ л), дозуследует увеличить до 40 мг/ кг. Не рекомендуется применение дозы более 40 мг/кг, посколькуопыт применения препарата в более высоких дозах ограничен. Пациентампри достижениицелевой концентрации ферритина сыворотки (обычно от 500 мкг/л до 1000 мкг/л) необходимопредусмотреть постепенное (с «шагом» 5-10 мг/кг) снижение дозы препарата для того, чтобыобеспечить поддержание концентрации ферритина в сыворотке крови в этомцелевомдиапазоне. Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, следуетрассмотреть вопрос о прерывании лечения препаратом деферазирокс.

Информация

Источники и литература

  1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
    1. Список использованной литературы: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). . Available from URL: http://www.sign.ac.uk 2. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Абдулкадыров КМ., Зарицкий А.Ю., Афанасьев Б.В., Шуваев В.А., Ломаиа Е.Г., Морозова Е.В., Байков В.В., Голенков А.К., Клиничсекие рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеаний (истинная поицитемия, эссенциальная тромбоцитопения, первичный миелофиброз. 2014/ с35-63. 3. Tefferi A., Huang J., Schwager S. et al. Validation and comparison of contemporaryprognostic models in primary myelofibrosis: analysis based on 334 patients from a single institution. Cancer 2007; 109: 2083–8. 4. Thiele J, et al. Best Pract Res Clin Haematol. 2006;19(3):413-437. 5. T.Reilly et al. Guideline for diagnosis and management of myelofibrosis. British Journal of Haematology, 2012,158, 453-471 6. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood. 2007;110(4):1092-1097. 7. Л.М. Мещерякова, О.В. Пороткова, Л.Г. Ковалева, Л.Ю. Колосова, С.Н. Бычкова «Первичный миелофиброз». Ж: онкогематолгия 4/2011 с.50-57 8. Tefferi A. How I treat myelofibrosis. Blood. 2011; 117(13):3494-3504. Blood: journal of the American Society of Hematology by American Society of Hematology. 9. Larsen TS, Bjerum OW, Pallisgaard N et al. Sustained major molecular response on interferon alpha_2b in two patients with polycythemia vera. Ann Hematol 2008; 87:847–850. 10. Huang, J. Erythropoiesis Stimulating Agents and the Risk of Leukemic Transformation in Primary Myelofibrosis /J.Huang, C.-Y.Li, R.A.Mesa et al. // ASH Annual Meeting Abstracts. — 2007. – Vol.110 №11. — P.554. 11. Barosi, G. Therapeutic approaches in myelofibrosis / G.Barosi, V.Rosti, A.M.Vannucchi // Expert Opinion on Pharmacotherapy. — 2011. – Vol.12 № (10). — P.1597-1611. Tefferi, A. How I treat myelofibrosis / A.Tefferi // Blood. — 2011. – Vol.117 №13. — P.3494-3504. 12. Cervantes, F. Erythropoietin treatment of the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: results in 20 patients and review of the literature / F.Cervantes, A.Alvarez-Larrán, J.-C.Hernández-Boluda et al. // British Journal of Haematology. — 2004. – Vol.127 №4. — P.399-403 13. Mesa, R.A. A phase 2 trial of combination low -dose thalidomide and prednisone for the treatment of myelofi brosis with myeloid metaplasia/ R. A. Mesa, D. P. Steensma, A. Pardanani et al // Blood,2003. — Vol. 101 № 7. — P. 2534–2541. 14. Quintas-Car dama, A. Phase II Study of Lenalidomide and Prednisone for Patients with Myelofi brosis / A. Quintas-Cardama, A. Tefferi, D. Thomas et al // ASH Annual Meeting Abstracts,2007. — Vol. 110 № 11. — P. 3545. 15. Besa, E.C. Analysis of the androgen response of 23 patients with agnogenic myeloid metaplasia: The value of chromosomal studies in predicting response and survival / E.C.Besa, P.C.Nowell, N.L.Geller, F.H.Gardner //Cancer. — 1982. Vol.49 №2. — P.308-313. 16. Branda, R.A. Randomized Study of Nandrolone Therapy for Anemias Due to Bone Marrow Failure / R.A.Branda, T.W.Amsden, H.S.Jacob // Arch Intern Med. — 1977. – Vol.137 №1. — P.5. 17. Quintás-Cardama, A Spleen deflation and beyond: The pros and cons of Janus kinase 2 inhibitor therapy for patients with myeloproliferative neoplasms / A.Quintás-Cardama, S. Verstovsek // Cancer. — 2012. Vol.118 №4. -P.870-877. 18. Mesa, R.A. Associations Between Improvements in Myelofibrosis (MF) Symptoms and Quality of Life Measures with Splenomegaly Reduction in COMFORT-I: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of the JAK1 and JAK2 Inhibitor Ruxolitinib Versus Placebo in Patients with MF / R.A.Mesa, J.Gotlib, V.Gupta et al. // ASH Annual Meeting Abstracts. — 2011. – Vol.118 №21. — P.3842. 19. Verstovsek, S. Adverse events (AEs) and the return of myelofibrosis (MF)-related symptoms after interruption or discontinuation of ruxolitinib (RUX) therapy / S.Verstovsek, R.A.Mesa, J.R.Gotlib et al. // Journal of Clinical Oncology. — 2012. Vol.30 №15_suppl (May 20 Supplement). — P.6624. 20. Verstovsek, S. Long-term outcomes of 107 patients with myelofibrosis receiving JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib:survival advantage in comparison to matched historical controls / S.Verstovsek, H.M.Kantarjian, Z.Estrov et al. //Blood. — 2012. – Vol.120 №6. — P.1202-1209 21. Gangat N. et.al., DIPSS Plus: A Refined Dynamic International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis That Incorporates Prognostic Information From Karyotype, Platelet Count, and Transfusion Status,JCO, 2010 Vol 29, N 4, pp 392-397 22. Ditschkowski M. et.al. Dynamic International Prognostic Scoring System scores, pre-transplant therapy and chronic graft-versus-host disease determine outcome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myelofibrosis, Haematologica 2012;97(10):1574-1581. 23. Barbui T. et.al. Philadelphia-Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms: Critical Concepts and Management Recommendations From European LeukemiaNet, JCO 2011 Vol 29, N 6, pp 761-770 24. Kröger N. et.al., Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, Blood 2009 114: 5264-5270 25. Ballen K., How to manage the transplant question in myelofibrosis, Blood Cancer Journal, 2012 2, e59 doi:10.1038/bcj.2012.3 26. Kennedy J. A et.al., Treatment outcomes following leukemic transformation in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms, Blood, 2013 121: 2725-2733 27. Barosi, G. Response criteria for myelofibrosis with myeloid metaplasia: results of an initiative of the European Myelofibrosis Network (EUMNET) / G.Barosi, D.Bordessoule, J.Briere et al. // Blood. — 2005. – Vol.106 №8. -P.2849-53. 28. Tefferi A, Mesa RA, Nagorney DM, Schroeder G, Silverstein MN Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a single-institution experience with 223 patients. Blood. 2000 Apr. 1; 95(7):2226-33. 29. Feldman LS, Demyttenaere SV, Polyhronopoulos GN, Fried GM. Refining the selection criteria for laparoscopic versus open splenectomy for splenomegaly. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2008 Feb; 18(1):13-9. 30. Mesa, R.A. How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis / R.A.Mesa // Blood. — 2009. –Vol.113 №22. — P.5394-5400 31. Barbui, T. Thrombosis in primary myelofibrosis: incidence and risk factors / T. Barbui, A. Carobbio, F. Cervantes et al // Blood, 2010. — Vol. 115 № 4. — P. 778–782 32. Tefferi A, Barosi G, Mesa RA, et al. International Working Group (IWG)consensus criteria for treatment response in myelofibrosis with myeloid metaplasia,for the IWG for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT). Blood.2006;108(5):1497-1503

Информация

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных :

1) Кемайкин Вадим Матвеевич — кандидат медицинских наук, АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии», заведующий отделением онкогематологии и трансплантации костного мозга.
2) Клодзинский Антон Анатольевич — кандидат медицинских наук, АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии», врач гематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга.
3) Рамазанова Райгуль Мухамбетовна — доктор медицинских наук, профессор АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», заведующая курсом гематологии.
4) Габбасова Сауле Телембаевна — РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.
5) Каракулов Роман Каракулович — доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.
6) Табаров Адлет Берикболович — Начальник отдела инновационного менеджмента РГП на ПХВ «Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан» клинический фармаколог, врач педиатр.

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Рецензенты:
1) Афанасьев Борис Владимирович — Доктор медицинских наук, директор Научно-Исследовательского Института Детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Государственного бюджетного общеобразовательного учреждениявысшего профессионального образованияПервого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П. Павлова.
2) Рахимбекова Гульнар Аяпбеккызы-доктор медицинских наук, профессор, АО «Национальный научный медицинский центр», руководитель отдела.
3) Пивоварова Ирина Алексеевна — Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

Скачать: Google Play Market | AppStore

Прикреплённые файлы

Внимание!

  • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
  • Информация, размещенная на сайте MedElement, не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
  • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
  • Сайт MedElement является исключительно информационно-справочным ресурсом. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
  • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Первичный миелофиброз (ПМФ) , относится к клональным миелопролиферативным новообразования (МПН) .

Для него характерна лейкоэритробластическая картина периферической крови, пойкилоцитоз в виде каплевидных эритроцитов и экстрамедуллярный гемопоэз с прогрессирующей гепатоспленомегалией, в частности, обусловленной мобилизацией клеток-предшественников гемопоэза из костного мозга в печень и селезенку.

Такие изменения гемопоэза постоянно ассоциированы с глубокой модификацией стромы в костном мозге и селезенке, что демонстрирует наличие миелофиброза, остеосклероза и неоангиогенеза.

Заболеваемость составляет 0,73 для мужчин и 0,40 для женщин на 100000 населения в год.

Хотя описаны молекулярные дефекты, связанные с развитием первичного миелофиброза (ПМФ) , его патогенез остается неясным. Придается большое значение точечным мутациям ТК JAK2, которые при ПМФ выявляются в 90% случаев.

Наиболее частыми аномалиями, могущими вызвать данный тип миелопролиферации, являются:

Мультипотентность гемопоэтических клеток клона с миелоидной и лимфоидной дифференцировкой, хотя в периферической крови может наблюдаться абсолютная лимфопения;
— прогрессирующее преобладание клонального гемопоэза над нормальным поликлональным гемопоэзом, что в результате приводит к сверхпродукции одной или нескольких линий зрелых клеток крови;
— гиперчувствительность гемопоэтических клеток-предшественников к факторам роста,
— вовлечение мегакариоцитарного ростка с его гиперплазией и дисплазией, приводящее в результате к избыточной продукции некоторых цитокинов и хемокинов;
— наличие мутаций TK JAK2 в тромбопоэтиновых рецепторах MPL-генов, что приводит к выраженной активации протеина JAK/STAT5, участвующего в пролиферации и повышенной чувствительности глюкокортикостероидов (ГСК) к факторам роста;
— наличие цитогенетических аномалий.

При первичном миелофиброзе отмечено 200-кратное повышение количества циркулирующих CD34+ клеток в периферической крови и наличие их в большом количестве в селезенке, чего не наблюдается при истинной полицитемии (ИП) и эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) .

Определяется также повышенное количество эндотелиальных предшественников и мезенхимальных стволовых клеток в крови и селезенке у пациентов с ПМФ, что отражает нарушение процесса адгезии их к клеткам стромы костного мозга. Это ведет к развитию миелоидной метаплазии и ангиогенеза в селезенке.

Развитие миелофиброза является результатом комплексного процесса, включающего изменение фибробластов, что ведет к нарушению экспрессии молекул адгезии и к повышенному отложению компонентов экстрацеллюлярного матрикса.

Эта аккумуляция ведет к эксцессивному освобождению/вытеканию факторов роста в костном мозге клетками патологического гемопоэтического клона, в частности, при некрозе мегакариоцитов. Кроме того, тромбоцитарный фактор 4, тромбоцитарный фактор роста (PDGF) , трансформирующий в-фактор роста и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) активируют как мезенхимальные клетки, что приводит к миелофиброзу, так и эндотелиальные клетки, что ведет к ангиогенезу.

Есть гипотеза, что повышенная продукция остеопротогерина клетками стромы и эндотелия может приводить к несбалансированной продукции остеобластов, вследствие чего остеосклероз часто сочетается с миелофиброзом.

В пролиферации прогениторов ГСК и их гиперчувствительности к факторам роста могут играть роль аномалии сигнальных связей между стволовыми гемопоэтическими полипотентными клетками, в частности, возникающими в результате мутаций ТК JAK2 и MPL-генов. Конечно, «специфичность» патологических процессов является результатом изменений взаимодействия между гемопоэтическими и стромальными клетками.

Клетки стромы кондиционируются опухолевыми гемопоэтическими клетками и, соответственно, стромальные клетки при патологии микроокружения участвуют в поддержке клона, что ведет к нарушению баланса нормального гемопоэза.

Игнорируя контроль компартамента ГСК микроокружением в гомеостазе, неопластические ГСК могут выживать в органах (печень, селезенка), неспособных поддерживать гемопоэз у взрослых. Кроме того, фибробласты селезенки обладают способностью поддерживать неопластический гемопоэз у взрослых и участвуют в пролиферации мегакариоцитов в лимфоидных зонах, что приводит к значительным изменениям мегакариоцитов и лимфоцитов (рис. 4, 5).

Рис. 4. Упрощенная модель ниш гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)

Эти ниши состоят из: (1) стромальных клеток, происходящих из мезенхимальных стволовых клеток (МСК), способных генерировать фибробласты, остеобласты/остеоциты, и адипоциты.; (2) остеокластов, происходящих из ГСК, и (3) эндотелиальных клеток, происходящих из эндотелиальных стволовых клеток (ЭСК). Регуляторные сигналы, идущие из этих различных ниш, включают внутриклеточные регуляторные механизмы, взаимодействие молекул адгезии, внеклеточного матрикса (ВКМ) и компонентов микроокружения, таких как кальций (Ca++), концентрация кислорода (O2), протеазы, а также гуморальные факторы, включая цитокины и хемокины.


Рис. 5. Возможные механизмы, ответственные за патогенез первичного миелофиброза

Поскольку начальный молекулярный дефект в происхождении патологического клона неизвестен, изменения относящейся сигнализации тирозинкиназы ведет к амплификации гемопоэтического клона, что согласуется с мутацией генов JAK2 и MPL у части пациентов с ПМФ. Изменение взаимодействий между клоном CD34+ клеток и стромальных клеток гемопоэтического микроокружения ведет к повышению продукции цитокинов клональными гемопоэтическими клетками, что приводит к дистрофии мегакариоцитов и моноцитов. Повышение продукции гемопоэтических, фиброгенных и ангиогенных факторов роста поддерживает пролиферацию гемопоэтических клеток (миелопролиферацию), и стимулирует миелофиброз, остеосклероз и ангионеогенез благодаря активации стромальных и эндотелиальных клеток. Выход CD34+ клеток из костного мозга (мобилизация стволовых клеток) происходит благодаря различным механизмам, включая изменения хемокиновых рецепторов и активации протеаз, освобождаемых активированными нейтрофилами. ГСК — гемопоэтические стволовые клетки; Мк — мегакариоциты; Мои — моноциты; Н — нейтрофилы; ФБ — фибробласты; Обл — остеобласты; Окл -остеокласты.

Основываясь на этих наблюдениях, ПМФ можно рассматривать как заболевание, при котором развитие патологического клона тесно связано с изменениями в микроокружении. Дисбаланс между эндостальными и сосудистыми нишами в костном мозге может быть частью патогенеза заболевания.

Эта дисрегуляция дает преимущество пролиферации гемопоэтических, мезенхимальных и эндотелиальных стволовых клеток с их мобилизацией из костного мозга в кровь, что ведет к увеличению количества циркулирующих стволовых клеток (СК) и к прогрессивному уменьшению плацдарма костномозгового кроветворения.

СК мигрируют в печень и селезенку, во вновь образованные сосудистые ниши, где имеют преимущества в пролиферации и дифференцировке, поскольку нормальные ГСК не выживают в патологическом микроокружении. Этот процесс ведет в конечном итоге к развитию экстрамедуллярного гемопоэза и к гепатоспленомегалии.

ГСК при ПМФ принадлежат к патологическому клону и ремиссии у больных молодого возраста при ТГСК определяют мнение, что генетические повреждения ГСК являются частью патогенеза этого заболевания. Следовательно, первичный миелофиброз можно рассматривать как болезнь ГСК (рис. 6). Данные о регуляции ГСК микроокружением позволяют говорить о ведущей роли нарушения их взаимоотношений в развитии этого заболевания.


Рис. 6. Выход стволовых клеток из костного мозга в ниши селезенки/печени при ПМФ

Вследствие неизвестных молекулярных механизмов клональные гемопоэтические стволовые клетки пролиферируют и генерируют дифференцированные клетки, ведущие к гиперпролиферативному состоянию костного мозга в ранней стадии болезни. Дистрофические мегакариоциты продуцируют или освобождают различные факторы роста и протеазы, ведущие к миелофиброзу и дисбалансу между эндостальными и васкулярными нишами. Такой дисбаланс ведет к преимущественной пролиферации стволовых клеток (СК), включая гемопоэтические, эндотелиальные и мезенхимальные стволовые клетки (ГСК, ЭСК и МСК) и их Bbixofle в кровь, результатом чего является повышенное количество циркулирующих СК c последующей аплазией костного мозга. Эти стволовые клетки колонизируют селезенку и ведут к сплено/гепатомегалии, что характерно для ПМФ.

Клиническая картина

Симптомы заболевания можно разделить на:

Обусловленные усиленным клеточным катаболизмом,
— возникшие в связи с недостаточностью костномозгового кроветворения,
— ассоциированные со спленомегалией.

К первой группе симптомов относятся снижение массы тела, повышение температуры тела, гиперурикемия. Последняя бывает при проведении массивной цитостатической терапии.

Гиперурикемия может быть бессимптомной или протекать с клиникой подагры , мочекаменная болезни (МКБ) , хронического пиелонефрита . В этих случаях рекомендуется прием аллопуринола по 200-800 мг/сутки в зависимости от уровня урикемии. Повышение температуры тела обусловлено инфекцией, чаще всего мочевыводящих путей или латентно протекающего острого лейкоза.

Причинами развития анемии, особенно в поздних стадия заболевания, являются:

Недостаточность костного мозга,
— гиперволемия,
— усиление депонирования и секвестрации клеток крови в увеличенной селезенке,
— аутоиммунный гемолиз эритроцитов,
— дефицит железа и фолиевой кислоты.

Количественная недостаточность гемопоэза обусловливается замещением кроветворного костного мозга миелофиброзом и остеомиелосклерозом в присутствии жировой ткани, а также усилением депонирования и деструкции клеток крови в селезенке. Гемодилюционная анемия является результатом гиперволемии при спленомегалии. Дефицит фолиевой кислоты с наличием мак-роцитарной анемии наблюдается в поздней стадии заболевания вследствие повышенного расхода фолиевой кислоты на усиленный гемопоэз.

Причинами развития тромбоцитопенического геморрагического синдрома являются:

Усиление депонирования и деструкции тромбоцитов в увеличенной селезенке и печени,
— вторичный аутоиммунный гемолиз тромбоцитов,
— нарушение образования тромбоцитов вследствие редукции числа мегакариоцитов,
— ДВС-синдром (тромбоцитопения потребления),
— сочетание этих признаков.

Примерно у 30% больных при установлении диагноза определяется гепатомегалия. При этом значительного нарушения функции печени не происходит. Более характерно развитие синдрома портальной гипертензии с наличием спленомегалии, варикозного расширения вен пищевода, асцита и периферических отеков.

Одной из причин является миелоидная метаплазия в синусах печени и селезенки, реактивный фиброз, иногда — постнекротический цирроз печени. Причиной асцита может оказаться и имплантация очагов кроветворения на брыжейке и сальнике. Возможно также увеличение лимфоузлов брюшной полости вследствие миелоидной метаплазии.

К большим диагностическим критериям ПМФ отнесены (ВОЗ 2008):

Пролиферация и атипия мегакариоцитов в сочетании с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом; при отсутствии ретикулинового фиброза в префибротической стадии определяют увеличение клеточности КМ за счет пролиферации гранулоцитов и часто сужение эритропоэза;
— отсутствие признаков ИП, хронического миелолейкоз а (ХМЛ) BCR-ABL1+, МДС и других миелоидных неоплазий; обычно отсутствует дизэритро- и дисгранулопоэз (т.е. префибротическая клеточная фаза);
— наличие JAK2 V617F или других клональных маркеров или при их отсутствии — доказательство первичности фиброза.

К малым диагностическим критериям первичного миелофиброза отнесены:

Лейкоэритробластическая картина периферической крови с наличием каплевидных эритроцитов;
— спленомегалия, обусловленная миелоидной метаплазией;
— повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) ;
— анемия.

Основным диагностическим критерием является первый большой критерий, дополнительными — третий большой и второй малый. Данные критерии не рассчитаны на диагностику ранней стадии заболевания, поскольку вначале изменения периферической крови могут отсутствовать.

Поэтому диагноз ПМФ в соответствии с классификацией ВОЗ 2008 г. должен базироваться на всех трех больших критериях и для уточнения префибротической клеточной фазы — на 2-1 малых критериях. В первую очередь дифференциальную диагностику проводят с ХМЛ, миелофиброзом в постполицитемической фазе ИП и миелофиброзом при ЭТ.

Лечение первичного миелофиброза

Стандартные программы лечения гемобластозов при ПМФ обычно не применяются из-за миелофиброзного компонента и более сложного патогенеза заболевания. Показанием к проведению цитостатической терапии являются тромбоцитемия и лейкоцитоз в сочетании с прогрессирующей спленомегалией.

Предпочтение отдается HU в связи с низким ее лейкозогенным риском. HU назначают в дозе 0,5-1,0 г/сутки с переводом далее на поддерживающую дозу — 0,5 г один раз в два дня. При отсутствии тромбоцитоза и лейкоцитоза показано назначение преднизолона в дозе 20-15 мг/день.

Особенно показано назначение преднизолона при наличии гемолитической анемии и тромбоцитопении в дозе до 60-90 мг/день, хотя гематологический ответ может быть и при малых дозах. В последнее время при лечении анемии и лейкопении применяют ГМ-КСФ в сочетании с эритропоэтином.

Показано, что бифосфонаты индуцируют апоптоз в опухолевых клетках. Сочетание статинов с препаратами золедроновой кислоты оказывает антипролиферативный и костно-ремодулирующий эффект. Помимо тумор-апоптотического эффекта, статины ингибируют активацию макрофагов и секрецию различных протеолитических энзимов, включая металлопротеиназы.

Золедроновая кислота ингибирует пролиферацию опухолевых клеток путем повышения иммуноопосредованной цитотоксичности при одновременном повышении биологической активности гемопоэтического микроокружения (рис. 7).


Рис. 7. Гематопоэтические ниши: новые терапевтические мишени для первичного миелофиброза

Новыми терапевтическими мишенями являются ГСК и JAK-STAT, поскольку продемонстрирован эффект от применения ингибитров JAK2. Мишенями могут стать различные клеточные и/или внеклеточные компоненты гемопоэтических ниш с достижением баланса между эндостальными и васкулярными нишами, что ведет к изменению выхода стволовых клеток. Прогресс в лечении ПМФ достигается применением анти-TGF-P, анти-VEGF или ингибиторов их рецепторов, препаратов для ремоделирования костного мозга, ингибиторов фиброза и металлопротеаз (ММП).

В лечении анемического и тромбоцитопенического синдромов находит применение и спленэктомия.

Основными показаниями к ее проведению являются:

Гемолитическая анемия при жизни меченых эритроцитов менее 11 дней,
— тромбоцитопения ниже 100,0×10%,
— массивная спленомегалия с наличием компрессионных осложнений,
— портальная гипертензия.
Вместе с тем спленэктомия противопоказана при:
— числе тромбоцитов более 500,0×10%,
— наличии ДВС-синдрома,
— значительной спленомегалии,
— преимущественной локализации кроветворения в селезенке,
— нарушении функций сердца, печени, почек.

Первые три противопоказания являются абсолютными: спленэктомия приводит к значительному росту числа тромбоцитов с высокой вероятностью развития тромботических сосудистых осложнений.

Кардинальное излечение первичного миелофиброза возможно только с помощью аллогенной трансплантации костного мозга (алло-ТКМ) или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) . Операция целесообразна у пациентов при отсутствии неблагоприятных факторов риска, к которым относятся: возраст старше 60 лет, гепатомегалия, снижение массы тела, выраженная тромбоцитопения, количество лейкоцитов крови ниже 4,0×10% и выше чем 30,0×10%, а также наличие цито-генетических аномалий.

Хронический идиопатический миелофиброз — ХиМФ (сублей- кемический миелоз, агногенная миелоидная метаплазия, алейке- мический миелоз, остеомиелопоэтическая дисплазия, остеомиело- фиброз) — возникает в результате пролиферации мутантного кло­на клеток, происходящего из стволовой кроветворной клетки, способной дифференцироваться в направлении эритроцитов, гра­нулоцитов и тромбоцитов.

Это миелопролиферативное заболева­ние, при котором уже в дебюте наблюдается развитие выраженно­го фиброза костного мозга. ХиМФ обнаруживается преимуществен­но у лиц пожилого и старческого возраста, хотя встречается и у молодых. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Миелофиброз нередко возникает в терминальных стадиях некоторых других за­болеваний системы крови — хроническом миелолейкозе, истинной полицитемии.

Хронический идиопатический миелофиброз существует и как самостоятельная нозологическая форма. Для него характерна про­грессирующая спленомегалия, обусловленная миелоидной мета­плазией, и лейкоэритробластическая картина периферической кро­ви (умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг, единичные мета- и миелоциты, эритрокариоциты, каплевидные пойкилоциты). Принадлежность ХиМФ к гемобластозам и вто­ричный реактивный характер миелофиброза доказаны при иссле­довании типов Г-6-ФДГ в клетках крови и фибробластах костного мозга. У женщин-мулаток, гетерозиготных по этому типу фермен­та, в гранулоцитах, эритроцитах и тромбоцитах был обнаружен один тип, а в фибробластах — два типа этого фермента. Клепальное поражение гемопоэза на уровне стволовой клетки подтверждено

анализом ДНК, а вторичное происхождение миелофиброза — его обратимостью после трансплантации костного мозга (ТЫе1е I. е! а1., 2000).

Этиология и патогенез. Причины возникновения ХиМФ не до

конца изучены. По мнению некоторых исследователей, в костном мозге больных происходит развитие фиброза, причем наибо­лее интенсивно — в местах скопления мегакариоцнтов, что под­тверждено результатами гистоморфометрического исследования (Оеогди А. е! а1., 1998). Установлено, что мегакариоциты синтезируют в большом количестве факторы роста (ТОР- р\ ЬРСР, РБОР и кал- модулин), которые стимулируют деятельность фибробластов и син­тез коллагена. ТОР-(3 усиливает синтез коллагена I и III типов, фибронектина, оказывает влияние на синтез, секрецию и деграда­цию компонентов экстрамедуллярного матрикса, участвующих в процессах образования фиброзной ткани (КеШу I. Т., 1998; Ье Вошзе-КеМДез М. С, Майуге М. С, 2001). Степень фиброза коррелирует с количеством диспластических мегакариоцитов, по­этому именно гиперплазией мегакариоцитов и их повышенной де­струкцией объясняется интенсивное накопление в костном мозге факторов роста, стимулирующих образование фиброзной ткани. Одновременно наблюдается повышенное образование сосудов кост­ного мозга, что имеет прямое отношение к его фиброзно-остеоскле- ротиче.ским изменениям (Демидова А. В., 2001; ЬипёЬегд Ь. О. е! а1., 2000; ТЫе1е I. е! а1., 2001; Б1ашопё Т. е! а1., 2002).

При исследовании костного мозга больных ХиМФ с помощью метода прижизненной трепанобиопсиии подвздошной кости была выявлена стадийность патоморфологического процесса.

I стадия (клеточно-пролиферативная) характеризуется нерав­номерной пролиферацией двух-трех ростков кроветворения, осо­бенно отчетливо заметна гиперплазия мегакариоцитов, многие их которых находятся в состоянии некробиоза. Во II стадии выявля­ется коллагеновый миелофиброз (вначале очаговый, а затем диф­фузный), что нарушает архитектонику костного мозга. В III и IV стадиях патологического процесса происходит присоединение ос- теомиелосклероза. Клеточность костного мозга уменьшается, но мегакариоцитопоэз сохраняется достаточно длительное время. Раз­витие миелофиброза сопровождается прогрессированием миело- идной метаплазии селезенки и печени. В патологический процесс вовлекаются почки, надпочечники, иногда лимфатические узлы, кишечник, легкие, молочные железы и другие органы и ткани (Бес­смельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1997; Гусева С. А. и др., 2001; 8еЬпие11е Р. е! а1., 1999).

Клиническая картина, диагностика. Начинаясь незаметно, ХиМФ длительное время может протекать спокойно. Зачастую больные в течение многих лет не ощущают никаких признаков болезни и впервые обращаются к врачу с жалобами на увеличение живота.

Ведущим клиническим проявлением ХиМФ является спленоме- галйя, которая определяется у 100% больных. Уже на 1 -2-м году заболевания отмечается быстрый рост размеров селезенки. Неред­ко селезенка бывает таких размеров, что занимает всю левую и часть правой половины живота, а ее нижний край опускается в область малого таза.

По результатам исследования К. А. О»КеШу (1998), среди 2505 пациентов с различными заболеваниями, у 57% спленомега- лия была обусловлена заболеваниями системы крови, причем у 81% больных выявлена массивная спленомегалия, из которых 78% страдали миелофиброзом. При пальпации селезенки отмечаются ее уплотнение и бугристость поверхности. Больные предъявляют жалобы на чувство тяжести, ощущение сдавления желудка и ки­шечника, особенно после приема даже небольшого количества пищи, неустойчивый стул. Иногда появляются выраженные боли в животе, обусловленные развитием инфарктов селезенки и перис- пленита. Причинами увеличения селезенки являются миелоидная метаплазия, портальная гипертензия, а также усиление ее депони­рующей и секвестрирующей функций.

Гепатомегалия обнаруживается у половины больных. Для ХиМФ характерно развитие синдрома портальной гипертензии, который проявляется выраженной спленомегалией, расширением вен портальной системы, варикозным расширением вен пищевода, а в дальнейшем — отеками нижних конечностей и асцитом. При ультразвуковом исследовании у больных ХиМФ обнаруживается заметное усиление эхоструктуры селезенки, уменьшение звуко­проводимости и эластичности. Поверхность селезенки становится неровной, выявляются плотные и неоднородные очаги, крупные эхосигналы, четкие эхопозитивные полосы, изменяется калибр внутриоргаиных сосудов, расширяются вены портальной системы, просвет их непостоянен. У большинства больных толщина селезе­ночной вены превышает 10 мм, воротной — 15 мм, нижней полой вены — 20 мм (Бессмельцев С. С, Абдулкадыров К. М., 1997). При УЗИ печени в этот период регистрируется отчетливая гепатомега­лия, причем в основном за счет правой доли. Эхоструктура ее уси­ливается, регистрируются скопления из крупных и средних эхо- сигналов.

При ХиМФ анемия может длительное время отсутствовать, но у большинства больных уже к моменту установления диагноза она выявляется, чаще нормохромного типа. Между тем, у некоторых больных ХиМФ дебютирует эритремической фазой с характерны­ми для истинной полицитемии клинико-гематологическими про­явлениями (см. ниже пример клинического анализа крови). В маз­ках крови большинства больных обнаруживают анизо- и пойкило- цитоз, мишеневидные формы эритроцитов, фрагментированные эритроциты, овалоциты, шизоциты. Причины анемии разнообраз­ны: костномозговая недостаточность; гиперволемия; гиперспле- низм; аутоиммунный и ускоренный в результате синдрома паро­ксизмальной ночной гемоглобинурии или ферментных дефектов (дефицит Г-6-ФДГ, 6-ФДГ. глютатиона) гемолиз эритроцитов; ми­елофиброз или остеосклероз, которые способствуют уменьшению объема эритропоэтической ткани; дефицит железа и фолиевой кис­лоты, приводящий к появлению макроцитарной анемии с кольца­ми Кебота, базофильной пунктуацией эритроцитов и тельцами Жолли. Недостаточность эритропоэза объясняется замещением кроветворного костного мозга миелофиброзом и остеомиелоскле- розом в присутствии жировой ткани. При этом компенсаторные возможности селезеночного эритропоэза ограничены его неэффек­тивностью, усилением депонирования в большой селезенке и про­грессирующим развитием фиброза. Так, нами найдена корреляци­онная взаимосвязь между размерами селезенки, степенью выражен­ности ее фиброза (по даннымУ ЗИ), с одной стороны, и содержанием эритроцитов и гемоглобина (г = -0,648, р** Она объясняется вытеснением нормальных клеток гемопоэза и развитием фиброза селезенки. Нормобластоз — постоянный при­знак ХиМФ — появляется в первые годы болезни.

Характерным для ХиМФ является нормальное число лейкоци­тов или умеренный лейкоцитоз с зрелоклеточным составом лей- кограммы. У многих больных в лейкоцитарной формуле увеличи­вается количество эозинофилов и базофилов, обнаруживается ней- трофилез со сдвигом влево, вплоть до миелобластов. Важным вспомогательным лабораторным признаком является исследова­ние активности щелочной фосфатазы в зрелых клетках нейтро­фильного ряда периферической крови, при этом для ХиМФ харак­терна ее высокая активность. У некоторых больных ХиМФ наблю­дается развитие острого лейкоза. Вовлечение в патологический процесс мегакариоцитарного ростка при ХиМФ сопровождается высоким тромбоцитозом (иногда до 3000 х 10!)/л), а также появле­нием в периферической крови осколков мегакариоцитов и гигант­ских форм тромбоцитов.

Приводим пример клинического анализа крови и активности щелочной фосфатазы нейтрофилов больной ХиМФ, дебютирую­щего эритремической фазой.

При прогрессировании заболевания обычно развивается тром­боцитопения. Количество тромбоцитов может не отличаться от нормальных показателей, однако функционально они характери­зуются неполноценностью (нарушена ретракция кровяного сгуст­ка, адгезивность тромбоцитов, удлинено время кровотечения). В ре­зультате у больных могут наблюдаться тромбофилические микро- циркуляторные расстройства, тромбоз артерий и вен, геморраги­ческий синдром, ДВС-синдром, который в свою очередь усиливает степень выраженности тромбоцитопении.

Стернальная пункция из-за выраженного фиброза зачастую ока­зывается неудачной: сухой или скудный пунктат с низким содер­жанием миелокариоцитов. В миелограмме преобладают зрелые элементы гранулопоэза, содержание эритроидных клеток снижено или нормально, много мегакариоцитов и свободно лежащих тромбо­цитов. Решающее значение имеют данные трепанобиопсии под­вздошной кости. Убедительный признак ХиМФ — гиперплазия трех ростков миелоидного кроветворения (гранулоцитарного, эритро­идного и мегакариоцитарного). Гранулопоэз представлен зрелыми и созревающими клетками — палочкоядерными и сегментоядер­ными нейтрофиламиЛ метамиелоцнтами и миелоцитами. Мегака- риоцитопоэз усилен и характеризуется наличием скоплений мега- карпоцитов в очагах фиброзной ткани с отчетливыми дегенератив­ными признаками. Наряду с участками гиперплазированной костномозговой ткани обнаруживаются очаги фиброза или ново­образований костной ткани.

Нередкими симптомами ХиМФ являются мочекислый диатез, образование уратовых камней в мочевых путях с картиной мочека­менной болезни. В сыворотке крови у преобладающего болыпин- . ства больных повышен уровень мочевой кислоты, лактатдегидро- геназы, щелочной фосфатазы. При У ЗИ почек у большинства боль­ных выявляется уменьшение в размерах почек, сдавление и смещение их увеличенными в размерах селезенкой и печенью, рас­ширение чашечно-лоханочной системы и наличие мелких конкре­ментов. Отмечается нарушение функциональной способности по­чек (снижение фильтрационной и реабсорбционной способности). При анализе причин, способствующих нарушению функциональ­ной способности почек, у больных ХиМФ, нами обнаружено: вы­сокодостоверная (Р Важными признаками ХиМФ являются фиброз костного моз­га, остеосклероз и экстрамедулярный гемопоэз. Остеосклероз при рентгенологическом исследовании выявляется более чем у поло­вины больных. Чаще всего поражаются трубчатые кости скелета. Кортикальный слой утолщается, нормальная трабекулярпая струк­тура утрачивается, в далеко зашедших стадиях заболевания на­блюдается облитерация костномозговых полостей. При гистоло­гическом исследовании в костях отмечается разрастание костной ткани с сужением костномозговых полостей и уменьшением объе­ма деятельного костного мозга. Увеличивается число трабекул, не­редко наблюдается развитие остеосклероза. Костные балки утол­щены, суженные полости костного мозга заполнены фиброзной тканью и жировыми клетками. На этом фоне обнаруживаются уча­стки деятельного костного мозга полиморфного состава.

Установлено, что при ХиМФ часто наблюдаются цитогенети­ческие изменения, а именно: делении 5д 13-34, Зр, 1Ц 23, 13 (я12,я22), 20д 12; трисомии 3,8,19,21 (^егпег М. е! а1., 1995). По данным I. Т. КеШу (2002), Щ-. 20д-, +8 и патология хромосом 1, 7 и 9 составляют более 80% всех наблюдаемых хромосомных изме­нений. Третья часть больных ХиМФ уже при постановке диагноза имеет патологический кариотип, причем число хромосомных по­ломок нарастает при прогрессировании заболевания и чаще ассо­циируется с плохим прогнозом.

Течение ХиМФ хроническое, медленно прогрессирующее. Но возможны варианты и более злокачественного течения — с уско­ренным развитием. Существует вариант с подострым течением, при котором, в отличие от обычной формы ХиМФ, нет выражен­ной спленомегалии, но быстро развивается костномозговая недо­статочность. Следует помнить о быстротекущей форме заболева­ния (острый или злокачественный миедофиброз). У таких боль­ных никогда не бывает повышенного новообразования кости. Путем гистологического исследования обнаруживается только увеличе­ние количества коллагеновых волокон и разрастание фиброзной ткани. Размеры печени и селезенки чаще нормальные, либо опре­деляется умеренная спленомегалия. Картина крови напоминает изменения при апластической анемии и характеризуется панцито- пенией (число эритроцитов 2,0 х 109/л, выражена гранулоцитопения, количество тромбоцитов нередко составляет всего 6,0 х 109/.т). Но зачастую в крови и кост­ном мозге обнаруживаются бластные клетки (до 10-15%). Ка- риологически выявляются разнообразные хромосомные наруше­ния (Волкова М. А., 1979; Курдыбайло Ф. В. и др., 1986). Однако, как показали исследования последних лет, острый или злокаче­ственный миелофиброз является сборной группой гемобластозов с преобладанием мегакариобластного лейкоза, миелодиспласти- ческого синдрома, миелобластного лейкоза с реактивным миело- фиброзом.

Приводим клинический анализ крови больного с быстротеку­щей формой ХиМФ.

Лейкоцитарная формула (%):

Миело­ Мега-
Миело­ Про- циты миело- П/я С/я Эозино­ Базо­ Лимфо­ Моно­
бласты миело- неитро- нейтро- неитро- нейтро- филы филы циты циты
10 1 2 -> 8 16 4 4 42 6

ХиМФ может наблюдаться у детей и характеризуется более агрессивным течением, неблагоприятным прогнозом и высокой частотой лейкозной трансформации (А1!ига К.

А. е! а1, 2000).

Дифференциальный диагноз. Диагноз ХиМФ строится на ос­нове анализа результатов целого ряда общих и специальных лабо­раторных тестов и клинических данных. В первую очередь следует обратить внимание на наличие основных критериев, которые яв­ляются ведущими при диагностике ХнМФ: спленомегалия, обус­ловленная миелоидной метаплазией, а также гепатомегалия, хотя и менее выраженная; фибротизация паренхимы селезенки и пече­ни; признаки портальной гипертензии по данным У ЗИ; коллагено­вый миелофиброз, который обнаруживается при гистоморфомет- рическом исследовании костного мозга; лейкоэритробластическая картина периферической крови с анизопойкилоцитозом и наличи­ем каплевидных эритроцитов; обнаружение кластеров из мегака- риобластов и аномальных мегакариоцитов в костно.м мозге; отсут­ствие заболеваний, которые могут быть причиной развития миело­фиброза; высокая активность щелочной фосфатазы нейтрофилов (Абдулкадыров К. М. и др., 1985; Бессмельцев С. С, Абдулкады­ров К. М., 1997; Демидова А. В., 2001; Вагоя О. е! а!.. 1999).

При диагностике ХиМФ может возникнуть необходимость диф­ференцировать его с хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Клини­ческие показатели обычно не дают существенных оснований для дифференциально-диагностических отличий ХиМФ и ХМЛ с вто­ричным фиброзом костного мозга. По мере замещения костного мозга больных ХМЛ фиброзной тканью фибротизации паренхимы селезенки и печени клинические проявления этих двух заболеваний становятся все более сходными. Только при тщательном анализе анамнестических данных и картины заболевания удается обнару­жить различия, позволяющие с уверенностью установить тот или иной диагноз. Среди больных ХМЛ обычно преобладают лица моло­дого возраста, между тем пик заболеваемости ХиМФ приходится на возраст старше 50 лет. При рентгенографии трубчатых костей у преобладающего большинства больных ХиМФ выявляются как склеротические изменения костной ткани, так и остеопороз. ХиМФ чаще дебютирует эритремической фазой с характерными для ис­тинной полицитемии клинико-гематологическими проявлениями. Вовлечение в патологический процесс мегакариоцитарного ростка при ХиМФ сопровождается высоким тромбоцитозом и появлени­ем в периферической крови осколков мегакариоцитов и гигантс­ких форм тромбоцитов. Стернальная пункция при ХиМФ зачас­тую оказывается неудачной: скудный пунктат с низким содержа­нием миелокариоцитов. Достоверным критерием ХМЛ является обнаружение во всех клетках периферической крови и костного мозга РЬ»-хромосомы или химерного гена ВСК/АВЬ При диффе­ренциальной диагностике ХиМФ, постэритремического миелофиб- роза и эссенциальной тромбоцитемии решающее значение имеет анамнез заболевания. Так, если обнаружению миелофиброза пред­шествовала истинная полицитемия — это постэритремический ми- елофиброз. При ХиМФ, в отличие от эссенциальной тромбоците­мии, по результатам исследования костного мозга выявляются ин­тенсивная клеточная пролиферация, ее большая плотность и изменения сосудов и стромы (ТЫе1е Ь, Куазшска Н. М., 2003).

Иногда при ХиМФ картина крови напоминает изменения при апластической анемии и характеризуется панцитопенией, в связи с чем возникает необходимость в проведении дифференциальной диагностики и с апластической анемией (АА). Характерным при­знаком АА является пангемоцитопения (эритро-, тромбо-, лейко­пения с нейтропенией и относительным лимфоцитозом), а также выраженная ретикулоцитопения. Анемия носит нормохромный и нормоцитарный характер, изредка наблюдается умеренный макро- цитоз. В миелограмме отмечаются резкое уменьшение количества миелокариоцитов, повышение количества лимфоцитов, абсолют­ное снижение клеток нейтрофильного ряда, нередко сужение эрит­ропоэза и существенное уменьшение, вплоть до полного отсут­ствия, мегакариоцитов. Содержание бластных клеток нормально или снижено, количество сидеробластов и сидероцитов увеличено. При изучении трепанобиоптатов костного мозга выявляется пре­обладание жировой ткани над деятельным костным мозгом, и об­наруживаются лишь единичные в препаратах мегакариоциты, ко­торые зачастую не определяются. Увеличения размеров лимфати­ческих узлов и селезенки не наблюдается. Характерным призна­ком АА является геморрагический синдром. Почти всегда обнару­живается гиперсидеринемия и гемосидероз внутренних органов (Бессмельцев С. С, 1997).

Диагностирование трансформации ХиМФ в острый лейкоз пра­вомочно лишь при нарастающем бластозе в костном мозге и в пе­риферической крови, появление ранее отсутствовавших хромосом­ных аберраций и других признаков лейкозной трансформации.

В случаях, когда ХиМФ протекает с выраженной гепатосплено- мегалией и признаками портальной гипертензии, иногда возникает необходимость дифференцировать его с циррозом печени пли дру­гими самостоятельными заболеваниями печени, сопровождающи­мися гепатоспленомегалией и портальной гипертензией. Диагнос­тические сомнения может разрешить уже анализ периферической крови. Лейкоцитоз, тромбоцитоз, эритрокариоцитоз и нейтрофилез не характерны для заболеваний печени. В неясных случаях следует изучить анамнез заболевания, провести тщательное обследование больного, включающее пункцию грудины, трепанобиопсию под­вздошной кости, рентгенографию трубчатых костей скелета, УЗИ печени и селезенки с тщательным изучением их эхоструктуры и измерением сосудов портальной системы, а также биопсию печени. При установлении диагноза ХиМФ необходимо иметь в виду вто­ричный миелофиброз, который может развиться при опухолях (раке предстательной железы, молочной железы и др.), длительных ин­фекциях, например при туберкулезе, а также токсическом воздей­ствии на костный мозг, в частности, бензола и его производных, радиационном облучении и др. При дифференциальной диагности­ке ХиМФ от ракового остеосклероза необходим, во-первых, тща­тельно собранный анамнез (наличие в данный момент или в анамне­зе опухолевых заболеваний), во-вторых, обнаружение раковых ме­тастазов в других органах (легких, печени и т. д.), в-третьих, выявление клеток злокачественной опухоли в препарате при цито­логическом или гистологическом исследовании костного мозга.

Таким образом, при верификации ХиМФ, в первую очередь, все же следует ориентироваться на анализ периферической крови, пун­кцию грудины и гистологическое исследование трепанобиоптатов подвздошной кости, что у преобладающего большинства больных позволяет исключить ряд заболеваний и патологических состояний, сопровождающихся подобной клинической картиной. В неясных случаях спектр диагностических манипуляций должен быть рас­ширен с привлечением всего комплекса методов исследования, ко­торыми обладает современная гематология.

Лечение. При лечении больных ХиМФ в связи с выраженным миелофиброзом, в отличие от других гемобластозов, редко применя­ют стандартные программы химиотерапии. При спокойном течении заболевания терапию на первых порах можно не проводить. Описа­ны даже случаи спонтанного развития ремиссии (8аЬ А. е! а1., 2001).

Показаниями к цитостатической терапии являются нарастаю­щий тромбоцитоз, лейкоцитоз и прогрессирующий рост селезенки. Предпочтению в настоящее время отдают гидроксимочевине (Гид- реа). Лечебная доза Гидреа составляет 0,5-1,0 г в сутки, затем боль­ных переводят на поддерживающую терапию с приемом 0,5 г в сутки через 1-2 дня. Возможно применение препарата в режиме пульс-терапии (20-30 мг/кг в сутки 2-3 раза в неделю). В процес­се лечения необходим контроль за показателями периферической крови, не следует снижать число тромбоцитов При анемии, обусловленной неэффективным эритропоэзом, по­казано применение андрогенов (неробол — 20-40 мг в сутки; ретабо- лил — 50 мг внутримышечно 2-3 раза в неделю: флюоксиместе- рон — 30 мг в сутки; оксиметалон — 200 мг в сутки). Эффект лече­ния наступает через 4 6 месяцев. Хорошие результаты получены при использовании даназола — 600-800 мг в день в течение 6 меся­цев. Так, по результатам исследований Р. Сегуап!ез е! а1. (2000). у 57% больных, получавших даназол, наблюдалась полная нормали­зация уровня гемоглобина и содержания эритроцитов, отсутствие зависимости от переливания эритроцитов и, кроме того, увеличение уровня тромбоцитов. Правда, следует отметить, что при использова­нии препаратов данной группы возможно развитие холестаза, по­этому у всех больных необходимо контролировать содержание пе­ченочных трансаминаз и щелочной фоефатазы в плазме крови, а также рекомендовать проведение ультразвукового исследования.

При выявлении дефицита железа (если заболевание осложня­лось кровотечениями) назначают препараты железа, а макроцитар- пая анемия является показанием к лечению фолиевой кислотой. В течение последних лет при лечении трансфузионзависимой ане­мии у больных ХиМФ с успехом применяют рекомбинантный эрит- ропоэтин (рЭпо) в дозе 200 ед/кг 3 раза в неделю (На88е1Ъа1сЬ Н. С. е1 а1., 2002). Сообщается также об эффективности лечения таких больных циклоспорином А (Ра1сопе А. е! а1., 1998). При развитии лейкопении используют колониестимулирующие факторы (грану- лоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный) — нейпоген, гра- ноцит и лейкомакс.

В терапии ХиМФ не утратила своего значения и спленэктомия. Показаниями для нее служат: гемолитическая анемия, тромбоцито­пения (500,0 х 109/л), глубоких изменениях в системе гемостаза, резком увеличении размеров печени, нарушении функции сердца, печени и почек спленэктомия противопоказана. С целью сокращения разме­ров селезенки иногда применяют лучевую терапию.

При лечении больных ХиМФ используют отмытые или размо­роженные эритроциты, тромбоцитную ягассу и свежезамороженную плазму. Снижение содержания эритроцитов 5,0 х 10(«/л; в пределах 5,0-10,0 х 109/л, даже при минимальном геморрагическом синдроме и (или) гипертермии 38 °С и выше; менее 30,0 х 109/л — при выраженных признаках кровоточивости. С гемостатической целью используют свежезамороженную плаз­му. Основным показанием для ее назначения являются геморраги­ческие осложнения, обусловленные дефицитом плазменных фак­торов свертывания крови, наблюдающиеся в случаях ДВС-синд- рома и нарушениях протеинсинтезирующей функции печени. При развитии ДВС-синдрома лечение его осуществляется по общим правилам (малые дозы гепарина или низкомолекулярные гепари- ны — кливарин, фраксипарин и другие, назначают трансфузии тромбоконцентратов и свежезамороженной плазмы).

Из других методов лечения больных ХиМФ следует отметить применение сосудоукрепляющих средств (витамины С и Р, адрок- сон, дицинон, этамзилат натрия и др.); препаратов, способствую­щих выведению продуктов распада лейкозных клеток (аллопури- нол, алломарон), при возникновении бактериальных, вирусных, грибковых осложнений — антибиотиков, сульфаниламидных, про­тивогрибковых и противовирусных лечебных препаратов; ультра­фиолетового облучения аутологичной крови. При появлении оте­ков, асцита, обусловленных портальной гипертензией, показано назначение диуретиков и (3-адреноблокаторов, понижающих дав­ление в портальной системе.

При нарушении функции печени и развитии гипопротеинемии рекомендуется введение сывороточного альбумина и аминокислот­ных смесей. Если отечный синдром обусловлен хронической сер­дечной недостаточностью, то таким больным, наряду с диуретика­ми, показано назначение ингибиторов ангиотензшшревращающего фермента, (3-блокаторов и сердечных гликозидов. Возникшее крово­течение из расширенных вен пищевода может служить основанием для паллиативного хирургического вмешательства — ушивания вен.

Прогноз. В работах, посвященных прогнозу ХиМФ, анализиру­ют различные симптомы и лабораторные признаки заболевания. К неблагоприятным прогностическим признакам отнесены возраст больных, пол (мужчины), потеря массы тела, анемия, тромбоцито­пения, гепатомегалия, лихорадка, гемолиз, лейкоцитоз/лейкопения (30,0 х 109/л), увеличение бластных клеток в пери­ферической крови, нарушение кариотипа. По результатам мульти- вариантного анализа Т. Окашпга и соавторов (2001), наиболее суще­ственное влияние на выживаемость больных оказали возраст (Р = 0,0024), пол (Р = 0,0153) и уровень гемоглобина (Р = 0,0198). Между тем хромосомные нарушения были обнаружены у 38% боль­ных, но влияния их на выживаемость авторами установлено не было.

Медиана выживаемости больных ХпМФ составляет 5 лет пос­ле установления диагноза. При наличии факторов неблагоприят­ного прогноза медиана выживаемости больных ниже — около 2 лет, между тем при их отсутствии она достигает 10 лет (МапоЬагап А.,

1998) . К. Л. А1!ига е1 а1. (2000) описали 2 больных с детским вари­антом хронического идиопатического миелофиброза, которые про­жили после установления диагноза 18 и 22 года.

Литература

Бессмельцев С. С, Абдулкадырое К. М. Поражение почек при идиопатическом миелофиброзе /»/ Терапевт, арх. 1994. № 7. С. 25-29.

Бессмельцев С. С Абдулкадырое К. М. Ультразвуковая диагностика в гематоло­гической практике. — СПб.: КК, 1997. — 178 с.

Бессмельцев С. С. Диагностика и дифференциальная диагностика апластичес- кой анемии // Клин. мед. 1997. № 9. С. 20-25.

Волкова М. А. Амбулаторное лечение и диспансеризация больных хронически­ми лейкозами. — М.: Медицина. 1979. — 215 с.

Демидова А. В. Идионатический миелофиброз // Клиническая онкогематоло­гия: Руководство для врачей / Под ред. М. А. Волковой. — М.: Медицина.

2001. — С. 290-299.

Гусева С. А., Вознюк В. П., Больший М. Д. Болезни системы крови. — К.: Логос, 2001.-542 с.

Курдыбайло Ф. В., Патова Л. В., Турусова В. К. Случай острого миелофиброза // Гематол. и трансфузиол. 1986. № 9. С. 55-57.

А1Шга К.А., Неаё В. К., Жапд Ж. С. Ьопд-!егт 8игу1уа1 оГ тГап!8 шШ 1дюра!Ыс шуе1оГ1Ъго818 // Вг. 1. Наета!о1. 2000. Уо1. 109. Р. 459-462.

Васк1ейпег-Но/тапп Т., ОззЫщег Н. ТЪе го1е оГ т!егГегоп-а1рЪа т Ше!геа!теп! оГ 1дюра!Ыс шуе1оГ1Ъго818 // Апп. Нета!о1. 1999. Уо1. 78. Р. 533-538.

Вагозг О., АшЬтозеШ А., ГтеШ С ТЪе НаНап Сопзешиз СопГегепсе оп Э1адпо8!ю СгИепа Гог Муе1оГ1Ъго818 шШ МуеЫд Ме!ар1а81а // Вг. I. Наета!о1. 1999. Уо1. 104. Р. 730-737.

Вугпе Г. Ь., ВезШ Н., С1агк В. е1 а1. 1пдис!юп оГ гет188юп аГ!ег допог 1еисосу!е тШзюп Гог Ше!геа!теп! оГ ге1ар8ед сЬгопю ЫюраШю туе1оГ1Ъго818 Го11отпд а11одепею!гап8р1ап!а!юп: еу1депсе Гог а «дгаГ! У8. туе1оГ1Ъго818» еГес! /»/ Вг. ^ Наета!о1. 2000. Уо1. 108. Р. 430-433.

Сепапе Г., НетапЗе%-Во1ида Г. С, А1уаге% А.. Каёа1 Е., Моп&еггаг Е. Эапа2о1 ! геа! шеп! оГ ЫюраШс туе1оГ1Ъго818 ш!Ь зеуеге апет1а //» Наета!о1. 2000. Уо1. 85. Р. 595-599.



Источник: info-food.ru


Добавить комментарий